Vliv alopurinolu na hypoxicko-ischemické poranění mozku na neurokognitivní výsledek (ALBINO)

Během porodu a porodu mohou různé události (jako je abrupce placenty, ruptura dělohy, komplikace s pupeční šňůrou atd.) vést ke zhoršenému okysličení a/nebo perfuzi mozku novorozence, což může mít za následek poranění mozku nazývané „hypoxicko-ischemická encefalopatie“ (HIE). . HIE je spojován s rozvojem dlouhodobé motoriky, kognitivních a neurosenzorických a paměťových poruch a je jedním ze základních problémů perinatální medicíny, který postihuje asi 5 000–20 000 kojenců ročně v Evropě (nebo 1–4 z 1 000 živě narozených dětí v západních společnostech). ) a přibližně 1 milion kojenců ročně na celém světě.

U donošených kojenců s perinatální asfyxií a postnatální HIE vzniká poranění mozku převážně v bezprostředním perinatálním období (na rozdíl od vzdálenějšího prenatálně získaného poranění mozku), jak je indikováno nepřítomností již zjištěného poranění mozku na časném postnatálním MRI. V důsledku toho může být poranění mozku u této populace potenciálně zmírněno postnatálními farmakologickými intervencemi.

Nejčastějším motorickým postižením vyplývajícím z HIE je "mozková obrna", dalším závažným nepříznivým následkem je kognitivní postižení, které postiženým pacientům brání vést svůj život samostatně (bez pomoci a/nebo finanční podpory).

Jedinou hlavní příčinou HIE je perinatální hypoxická/ischemická příhoda (perinatální asfyxie). Toto hypoxické poškození může způsobit okamžitou (nekrózu) a opožděnou smrt (apoptózu) (zejména neuronových) buněk, které jsou zodpovědné za značné množství trvalého poškození mozku spojeného s HIE. Zatímco není znám žádný zásah, který by zabránil nekróze, opožděnou buněčnou smrt apoptózou lze snížit terapeutickými zásahy: Apoptóza je částečně způsobena sekundárním energetickým selháním, které lze snížit hypotermickou léčbou.

Apoptóza je také způsobena xantinoxidázou zprostředkovanou produkcí cytotoxických kyslíkových radikálů během reperfuze a existují důkazy, že alopurinol, inhibitor xanthinoxidázy, snižuje opožděnou buněčnou smrt na zvířecích modelech perinatální asfyxie a ischemie/reperfuze.

Allopurinol zabraňuje degradaci adenosinu, tvorbě kyslíkových radikálů, zachovává integritu NMDA receptoru a následně může snížit poškození mozku u HIE několika mechanismy účinku, které jsou nezávislé na prokázaném příznivém účinku hypotermické léčby na buněčný energetický metabolismus. Další přínos (nebo dokonce synergický?) lze tedy kromě hypotermie očekávat účinek alopurinolu.

Protože na začátku této studie nebyly známy žádné bezpečnostní obavy týkající se podávání i vysokých dávek alopurinolu novorozencům, byla namísto pilotní studie nebo adaptivního designu naplánována studie fáze III. Důkladné sledování MR zobrazení spolu s hlášením všech údajů souvisejících s bezpečností výboru pro monitorování dat (který zahrnuje odborníky na zobrazování mozku, kteří se do studie jinak nezapojují), zajišťuje bezpečnost pacientů.

Primárním cílem této studie je vyhodnotit, zda novorozenci s asfyxií a časnými klinickými známkami hypoxické ischemické encefalopatie budou mít prospěch z časného podávání Allopurinolu ve srovnání s placebem, obojí navíc ke standardní péči, pokud jde o dlouhodobé sledování, jako je těžké neurovývojové poškození nebo smrt ve dvou letech.