Effet de l'allopurinol pour les lésions cérébrales hypoxiques-ischémiques sur les résultats neurocognitifs (ALBINO)
Effet de l'ALLopurinol en plus de l'hypothermie pour les lésions cérébrales hypoxiques-ischémiques sur les résultats neurocognitifs - un essai multicentrique en aveugle randomisé contrôlé par placebo en groupes parallèles pour la supériorité (phase III)
L'encéphalopathie hypoxique-ischémique néonatale (EHI) est une cause majeure de décès ou d'invalidité à long terme chez les nourrissons nés à terme dans le monde occidental, affectant environ 1 à 4 pour 1 000 naissances et par conséquent environ 5 à 20 000 nourrissons par an en Europe.
Le traitement hypothermique est devenu la seule thérapie établie pour améliorer les résultats après des agressions hypoxiques-ischémiques périnatales. Malgré l'hypothermie et les soins intensifs néonatals, 45 à 50 % des enfants touchés meurent ou souffrent de troubles neurodéveloppementaux à long terme. Des interventions neuroprotectrices supplémentaires, en plus de l'hypothermie, sont justifiées pour améliorer encore leurs résultats.
L'allopurinol est un inhibiteur de la xanthine oxydase et réduit la production de radicaux oxygène et les lésions cérébrales dans les études expérimentales, animales et humaines précoces sur l'ischémie et la reperfusion.
Ce projet vise à évaluer l'efficacité et l'innocuité de l'allopurinol administré immédiatement après la naissance à des nourrissons proches du terme atteints d'EHI en plus d'un traitement hypothermique.
Aperçu de l'étude
Statut
Intervention / Traitement
Description détaillée
Pendant le travail et l'accouchement, divers événements (tels que décollement placentaire, rupture utérine, complications du cordon ombilical, etc.) peuvent entraîner une oxygénation et / ou une perfusion altérées du cerveau du nouveau-né, ce qui peut entraîner une lésion cérébrale appelée «encéphalopathie hypoxique-ischémique» (HIE) . L'EIH est associée au développement d'incapacités motrices, cognitives, neurosensorielles et mnésiques à long terme et constitue l'un des problèmes fondamentaux de la médecine périnatale affectant environ 5 000 à 20 000 nourrissons par an en Europe (ou 1 à 4/1 000 naissances vivantes dans les sociétés occidentales ) et environ 1 million de nourrissons/an dans le monde.
Chez les nourrissons à terme souffrant d'asphyxie périnatale et d'EHI postnatale, les lésions cérébrales proviennent principalement de la période périnatale immédiate (contrairement à une lésion cérébrale acquise prénatale plus éloignée), comme l'indique l'absence de lésions cérébrales déjà établies sur l'IRM postnatale précoce. Par conséquent, les lésions cérébrales dans cette population peuvent potentiellement être améliorées par des interventions pharmacologiques postnatales.
Le handicap moteur le plus fréquent résultant de l'EHI est la « paralysie cérébrale », l'autre effet indésirable majeur est le handicap cognitif, qui empêche les patients atteints de mener leur vie de manière autonome (sans aide et/ou soutien financier).
La principale cause unique d'EHI est un événement hypoxique/ischémique périnatal (asphyxie périnatale). Cette insulte hypoxique peut provoquer une mort immédiate (nécrose) et retardée (apoptose) des cellules (en particulier neuronales), ces dernières étant responsables d'une quantité importante de lésions cérébrales permanentes associées à l'HIE. Alors qu'aucune intervention n'est connue pour prévenir la nécrose, la mort cellulaire retardée par apoptose peut être réduite par des interventions thérapeutiques : L'apoptose est en partie causée par une défaillance énergétique secondaire qui peut être réduite par un traitement hypothermique.
L'apoptose est également causée par la production médiée par la xanthine oxydase de radicaux oxygénés cytotoxiques pendant la reperfusion, et il est prouvé que l'allopurinol, un inhibiteur de la xanthine-oxydase, réduit la mort cellulaire retardée dans des modèles animaux d'asphyxie périnatale et d'ischémie/reperfusion.
L'allopurinol prévient la dégradation de l'adénosine, la formation de radicaux oxygène, préserve l'intégrité des récepteurs NMDA et, par conséquent, peut réduire les lésions cérébrales dans l'EHI par plusieurs mécanismes d'action indépendants de l'effet bénéfique prouvé du traitement hypothermique sur le métabolisme énergétique cellulaire. Un complément bénéfique (voire synergique ?) On peut donc s'attendre à un effet de l'allopurinol en plus de l'hypothermie.
Comme aucun problème de sécurité n'était connu au début de cette étude concernant l'administration de doses même élevées d'Allopurinol aux nouveau-nés, une étude de phase III a été planifiée au lieu d'une étude pilote ou d'une conception adaptative. Un suivi étroit de l'imagerie RM ainsi que la communication de toutes les données pertinentes pour la sécurité à un comité de surveillance des données (qui comprend des experts en imagerie cérébrale non impliqués dans l'étude) garantissent la sécurité des patients.
L'objectif principal de cette étude est d'évaluer si les nouveau-nés souffrant d'asphyxie et de signes cliniques précoces d'encéphalopathie hypoxique ischémique bénéficieront d'une administration précoce d'allopurinol par rapport au placebo, à la fois en plus de la norme de soins, en ce qui concerne le suivi à long terme comme une déficience neurodéveloppementale sévère ou la mort à deux ans.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 3
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Oldershausen Gabriele
- Numéro de téléphone: +49 7071 29-86176
- E-mail: Albino@med.uni-tuebingen.de
Lieux d'étude
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Tübingen, Allemagne, 72076
- Recrutement
- University Hospital Tübingen
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Contact:
- Axel R Franz, MD
- Numéro de téléphone: +49707129
- E-mail: albino@med.uni-tuebingen.de
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Contact:
- Gabriele von Oldershausen
- Numéro de téléphone: +49707129
- E-mail: albino@med.uni-tuebingen.de
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Sous-enquêteur:
- Christian Maiwald, MD
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Sous-enquêteur:
- Jörg Arand, MD
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Chercheur principal:
- Axel R Franz, MD
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Leuven, Belgique, 3000
- Recrutement
- Katholieke Universiteit Leuven
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Contact:
- Karel Allegaert, Prof. Dr.
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Contact:
- Gunnar Naulaers, Prof. Dr.
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Valencia, Espagne, 46026
- Recrutement
- Para La Investigacion Del Hospital UniversitarioLa Fe De La Comunidad Valenciana
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Contact:
- Maximo Vento, Prof. MD PhD
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Tartu, Estonie, 50090
- Recrutement
- Tartu Ulikool
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Contact:
- Renata Poláčková, Prof. Dr.
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Helsinki, Finlande, 00029
- Recrutement
- Helsingin Ja Uudenmaan Sairaanhoitopiirin Kuntayhtymä
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Contact:
- Marjo Metsäranta, Dr.
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Udine, Italie, 33100
- Recrutement
- Università degli Studi di Udine
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Contact:
- Isabella Mauro, MD
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Wien, L'Autriche, 1090
- Recrutement
- Medizinische Universitaet Wien
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Contact:
- Katrin Klebermaß-Schrehof, Assoz. Prof.
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Porto, Le Portugal, 4099 002
- Retiré
- Universidade do Porto
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Oslo, Norvège, 0450
- Recrutement
- Oslo Universitetssykehus HF
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Contact:
- Tom Stiris, Prof. MD PhD
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Utrecht, Pays-Bas, 3584 CX
- Recrutement
- Universitair Medisch Centrum Utrecht
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Contact:
- Manon Benders, Prof. MD PhD
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Poznań, Pologne, 61701
- Retiré
- Uniwersytet Medyczny Im Karola Marcinkowskiego W Poznaniu
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Zuerich, Suisse, 8006
- Recrutement
- Universitaet Zuerich
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Contact:
- Dirk Bassler, Prof. Dr.
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration
Nourrissons nés à terme et proches du terme avec des antécédents de travail perturbé qui répondent à au moins un critère d'acidose périnatale (ou de réanimation en cours) et au moins deux signes cliniques précoces d'encéphalopathie potentiellement évolutive tels que définis ici :
Acidose métabolique périnatale sévère ou réanimation cardiorespiratoire en cours à 5 min après la naissance :
Au moins 1 des 5 critères suivants doit être rempli
- Gaz du sang ombilical (ou artériel ou veineux fiable) dans les 30 minutes après la naissance avec pH
- Gaz du sang ombilical (ou artériel ou veineux fiable) dans les 30 minutes suivant la naissance avec un déficit de base ≥ 16 mmol/l
- Besoin d'un massage cardiaque continu à / au-delà de 5 min après la naissance
- Besoin d'administration d'adrénaline pendant la réanimation
- Score APGAR ≤5 à 10min ET
Signes cliniques précoces d'encéphalopathie potentiellement évolutive :
Au moins 2 des 4 critères suivants doivent être remplis :
- État de conscience altéré (réponse réduite ou absente à la stimulation ou à l'hyperexcitabilité)
- Hypotonie ou hypertonie musculaire sévère,
- Respiration spontanée absente ou insuffisante (par exemple, halètement uniquement) avec besoin d'assistance respiratoire 10 minutes après la naissance
- Réflexes primitifs anormaux (absence de succion ou de bâillonnement ou de réflexe cornéen ou de Moro) ou mouvements anormaux (p. ex., corrélats cliniques potentiels de l'activité convulsive)
Critère d'exclusion
- âge gestationnel inférieur à 36 semaines
- poids à la naissance inférieur à 2500 g
- âge postnatal > 30 min à la fin de la phase de dépistage
- malformation congénitale sévère ou syndrome nécessitant une chirurgie néonatale ou affectant les résultats à long terme
- patient considéré comme « moribond »/« non viable » (p. ex. absence d'activité cardiaque spontanée et compression thoracique continue à 30 min)
- décision pour "soins de confort uniquement" avant l'administration du médicament à l'étude
- les parents ont refusé de participer à l'étude en réponse aux mesures de l'engagement communautaire
- les deux parents ne maîtrisent pas suffisamment la ou les langues nationales du site d'étude ou l'anglais ou ne semblent pas avoir la capacité intellectuelle de comprendre les procédures de l'étude et de donner leur consentement à en juger par le personnel qui avait été en contact avec la mère/le père auparavant livraison.
- les deux parents/tuteurs ont moins de 18 ans, en cas de parent isolé/tuteur celui-ci a moins de 18 ans
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Quadruple
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Comparateur actif: Allopurinol
Allopurinol, poudre pour injection (PFI), administré en deux doses.
Première dose (20 mg/kg dans 2 ml/kg d'eau stérile pour injection) administrée dès que l'accès intraveineux est établi et au plus tard 30 minutes après la naissance et deuxième dose (10 mg/kg dans 1 ml/kg d'eau stérile pour injection) 12 heures plus tard.
La deuxième dose ne sera administrée qu'aux nourrissons en hypothermie thérapeutique.
Les nourrissons qui se rétablissent rapidement et ne sont pas admissibles à l'hypothermie et ne subissent donc pas d'hypothermie ne recevront pas de deuxième dose.
L'administration se fera par perfusion continue à l'aide d'un pousse-seringue sur 10min via un accès veineux sécurisé.
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Allopurinol, poudre pour injection (PFI), administré en deux doses.
Première dose (20 mg/kg dans 2 ml/kg d'eau stérile pour injection) administrée dès que l'accès intraveineux est établi et au plus tard 30 minutes après la naissance et deuxième dose (10 mg/kg dans 1 ml/kg d'eau stérile pour injection) 12 heures plus tard.
La deuxième dose ne sera administrée qu'aux nourrissons en hypothermie thérapeutique.
Les nourrissons qui se rétablissent rapidement et ne sont pas admissibles à l'hypothermie et ne subissent donc pas d'hypothermie ne recevront pas de deuxième dose.
L'administration se fera par perfusion continue à l'aide d'un pousse-seringue sur 10min via un accès veineux sécurisé.
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Comparateur placebo: Placebo
mannitol, poudre pour injection (PFI), administré en deux doses.
Première dose (20 mg/kg dans 2 ml/kg d'eau stérile pour injection) administrée dès que l'accès intraveineux est établi et au plus tard 30 minutes après la naissance et deuxième dose (10 mg/kg dans 1 ml/kg d'eau stérile pour injection) 12 heures plus tard.
La deuxième dose ne sera administrée qu'aux nourrissons en hypothermie thérapeutique.
Les nourrissons qui se rétablissent rapidement et ne sont pas admissibles à l'hypothermie et ne subissent donc pas d'hypothermie ne recevront pas de deuxième dose.
L'administration se fera par perfusion continue à l'aide d'un pousse-seringue sur 10min via un accès veineux sécurisé.
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Placebo (Mannitol, PFI, 20mg/kg dans le même volume et aux mêmes intervalles de temps que le groupe d'intervention - (2e dose 10mg/kg seulement si le nourrisson subit une hypothermie thérapeutique)).
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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décès versus atteinte neurodéveloppementale sévère versus survie sans atteinte neurodéveloppementale sévère
Délai: à l'âge de 24 mois
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Lorsqu'une déficience neurodéveloppementale sévère est définie comme l'un des éléments suivants : retard cognitif ou de langage défini comme un score composite cognitif ou un score composite de langage sur l'échelle de Bayley pour le développement du nourrisson et du tout-petit (3e édition) < 85 et/ou retard cérébral paralysie cérébrale (PC) selon les critères SCPE [SCPE Dev Med Child Neurol 2000]. En cas de résultats du test Bayley III manquants, les résultats du test Bayley II ou d'autres tests de développement ou les résultats du questionnaire parent PARCA-R peuvent remplacer le résultat du test Bayley III dans un ordre hiérarchique prédéfini. Le critère d'évaluation principal avec trois réponses mutuellement exclusives (santé, décès, résultat composite pour déficience) sera analysé dans les deux groupes de traitement par un modèle logits généralisé selon Bishop, Fienberg, Holland 1975 avec la procédure SAS 9.4 proc catmod. |
à l'âge de 24 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Décès ou déficience neurodéveloppementale (NDI)
Délai: à 24mois
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Le critère principal sera reconstitué sous forme de critère secondaire composite dichotomisé (survie sans NDI versus Décès ou score composite de langage < 85 ou score composite cognitif < 85 ou présence de paralysie cérébrale). En cas de résultats du test Bayley III manquants, les résultats du test Bayley II ou d'autres tests de développement ou les résultats du questionnaire parent PARCA-R peuvent remplacer le résultat du test Bayley III dans un ordre hiérarchique prédéfini. Ceci sera analysé par Cochrane-Mantel-Haenszel-X²-Test. |
à 24mois
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Incidence du décès
Délai: à 24 mois
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L'incidence des décès sera analysée par Cochrane-Mantel-Haenszel-X²-Test.
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à 24 mois
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Incidence de la PC
Délai: à 24 mois
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L'incidence de la PC selon les critères SCPE [SCPE Dev Med Child Neurol 2000] sera analysée par Cochrane-Mantel-Haenszel-X²-Test.
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à 24 mois
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Score GMFCS
Délai: à 24 mois
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Le score GMFCS pour la quantification des effets de la paralysie cérébrale et d'autres déficiences motrices (adapté de Palisano et al. [Palisano Med Child Neurol 1997]) à l'aide de la feuille de score ALBINO-GMFCS sera analysé.
Le score GMFCS se compose de six catégories.
L'analyse sera effectuée en utilisant le test de Wilcoxon-Mann-Whitney.
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à 24 mois
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Moteur-Composite-Score (Bayley III)
Délai: à 24 mois
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Les données numériques du score moteur-composite seront analysées à l'aide du test de Wilcoxon-Mann-Whitney.
L'utilisation de ce test tient compte du fait que les données seront coupées par manque de sensibilité en dessous de 50 points.
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à 24 mois
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Moteur-Composite-Score dichotomisé (Bayley III)
Délai: à 24 mois
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Le score composite moteur sera dichotomisé au seuil <85 versus ≥85 et analysé par Cochrane-Mantel-Haenszel-X²-Test.
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à 24 mois
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Cognitive-Composite-Score (sous-échelle cognitive, Bayley III)
Délai: à 24 mois
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Les données numériques du score cognitif composite seront analysées à l'aide du test de Wilcoxon-Mann-Whitney.
L'utilisation de ce test tient compte du fait que les données seront coupées par manque de sensibilité en dessous de 50 points.
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à 24 mois
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Cognitive-Composite-Score dichotomisé (sous-échelle cognitive, Bayley III)
Délai: à 24 mois
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Le score cognitif composite sera dichotomisé au seuil <85 contre ≥85 et analysé par Cochrane-Mantel-Haenszel-X²-Test.
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à 24 mois
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Language-Composite-Score (sous-échelle de langue, Bayley III)
Délai: à 24 mois
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Les données numériques brutes du score composite de langue seront analysées à l'aide du test de Wilcoxon Mann-Whitney.
L'utilisation de ce test tient compte du fait que les données seront coupées par manque de sensibilité en dessous de 50 points.
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à 24 mois
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Langue-Composite-Score dichotomisé (sous-échelle de langue, Bayley III)
Délai: à 24 mois
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Le score composite de langue sera dichotomisé au seuil <85 contre ≥85 et analysé par Cochrane-Mantel-Haenszel-X²-Test
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à 24 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Directeur d'études: Axel Franz, Prof. Dr., University Children's Hospital Tuebingen
- Chercheur principal: Rüdiger Mario, Prof. Dr., University Children's Hospital Dresden
Publications et liens utiles
Publications générales
- Maiwald CA, Annink KV, Rudiger M, Benders MJNL, van Bel F, Allegaert K, Naulaers G, Bassler D, Klebermass-Schrehof K, Vento M, Guimaraes H, Stiris T, Cattarossi L, Metsaranta M, Vanhatalo S, Mazela J, Metsvaht T, Jacobs Y, Franz AR; ALBINO Study Group. Effect of allopurinol in addition to hypothermia treatment in neonates for hypoxic-ischemic brain injury on neurocognitive outcome (ALBINO): study protocol of a blinded randomized placebo-controlled parallel group multicenter trial for superiority (phase III). BMC Pediatr. 2019 Jun 27;19(1):210. doi: 10.1186/s12887-019-1566-8.
- Annink KV, Franz AR, Derks JB, Rudiger M, Bel FV, Benders MJNL. Allopurinol: Old Drug, New Indication in Neonates? Curr Pharm Des. 2017;23(38):5935-5942. doi: 10.2174/1381612823666170918123307.
- Deferm N, Annink KV, Faelens R, Schroth M, Maiwald CA, Bakkali LE, van Bel F, Benders MJNL, van Weissenbruch MM, Hagen A, Smits A, Annaert P, Franz AR, Allegaert K; ALBINO Study Group. Glomerular Filtration Rate in Asphyxiated Neonates Under Therapeutic Whole-Body Hypothermia, Quantified by Mannitol Clearance. Clin Pharmacokinet. 2021 Jul;60(7):897-906. doi: 10.1007/s40262-021-00991-6. Epub 2021 Feb 21.
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
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- Agents antirhumatismaux
- Antimétabolites
- Agents protecteurs
- Agents natriurétiques
- Diurétiques, osmotiques
- Diurétiques
- Antioxydants
- Piégeurs de radicaux libres
- Antigoutteux
- Mannitol
- Allopurinol
Autres numéros d'identification d'étude
- ALBINO
- 2016-000222-19 (Numéro EudraCT)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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Essais cliniques sur Nourrisson, nouveau-né, maladies
-
Georgetown UniversityComplétéParental Infant Bonding | Stabilité cardio-respiratoire chez les nourrissons prématurés de l'USINÉtats-Unis