Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Effekt av allopurinol for hypoksisk-iskemisk hjerneskade på nevrokognitivt resultat (ALBINO)

7. juli 2023 oppdatert av: University Hospital Tuebingen

Effekt av ALlopurinol i tillegg til hypotermi for hypoksisk-iskemisk hjerneskade på nevrokognitivt utfall - en blindet randomisert placebokontrollert parallellgruppe multisenterforsøk for overlegenhet (fase III)

Neonatal hypoksisk-iskemisk encefalopati (HIE) er en hovedårsak til død eller langvarig funksjonshemming hos spedbarn født til termin i den vestlige verden, og påvirker ca. 1-4 per 1.000 livsfødsler og følgelig ca. 5-20.000 spedbarn per år i Europa.

Hypotermisk behandling ble den eneste etablerte terapien for å forbedre resultatet etter perinatale hypoksisk-iskemiske fornærmelser. Til tross for hypotermi og neonatal intensivbehandling dør 45-50 % av berørte barn eller lider av langvarig nevroutviklingssvikt. Ytterligere nevrobeskyttende intervensjoner, ved siden av hypotermi, er berettiget for å forbedre resultatet ytterligere.

Allopurinol er en xantinoksidasehemmer og reduserer produksjonen av oksygenradikaler og hjerneskade i eksperimentelle, dyre- og tidlige humane studier av iskemi og reperfusjon.

Dette prosjektet tar sikte på å evaluere effektiviteten og sikkerheten til allopurinol administrert umiddelbart etter fødsel til nærgående spedbarn med HIE i tillegg til hypoterm behandling.

Studieoversikt

Status

Rekruttering

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Under fødsel og fødsel kan ulike hendelser (som morkakeavbrudd, livmorruptur, navlestrengskomplikasjoner osv.) resultere i nedsatt oksygenering og/eller perfusjon av den nyfødte hjernen som kan resultere i hjerneskade kalt "hypoksisk-iskemisk encefalopati" (HIE) . HIE er assosiert med utvikling av langsiktig motorisk, kognitiv og nevrosensorisk og hukommelseshemming og er et av de grunnleggende problemene i perinatal medisin som påvirker rundt 5 000-20 000 spedbarn/år i Europa (eller 1-4/1000 levendefødte i vestlige samfunn) ) og omtrent 1 million spedbarn/år over hele verden.

Hos terminbarn med perinatal asfyksi og postnatal HIE oppstår hjerneskade hovedsakelig i den umiddelbare perinatale perioden (i motsetning til en mer fjern prenatalt ervervet hjerneskade) som indikert av mangelen på allerede etablert hjerneskade ved tidlig postnatal MR. Følgelig kan hjerneskade i denne populasjonen potensielt forbedres ved postnatale farmakologiske intervensjoner.

Den vanligste motoriske funksjonshemmingen som følge av HIE er "cerebral parese", det andre store uheldige utfallet er kognitiv funksjonshemming, som hindrer berørte pasienter i å leve livet sitt selvstendig (uten hjelp og/eller økonomisk støtte).

Den eneste hovedårsaken til HIE er en perinatal hypoksisk/iskemisk hendelse (perinatal asfyksi). Denne hypoksiske fornærmelsen kan forårsake umiddelbar (nekrose) og forsinket død (apoptose) av (spesielt nevronale) celler, sistnevnte er ansvarlig for en betydelig mengde HIE-assosiert permanent hjerneskade. Mens ingen intervensjon er kjent for å forhindre nekrose, kan den forsinkede celledøden ved apoptose reduseres ved terapeutiske intervensjoner: Apoptose er delvis forårsaket av sekundær energisvikt som kan reduseres ved hypoterm behandling.

Apoptose er også forårsaket av xantinoksidase-mediert produksjon av cytotoksiske oksygenradikaler under reperfusjon, og det er bevis for at allopurinol, en xantinoksidasehemmer, reduserer forsinket celledød i dyremodeller av perinatal asfyksi og iskemi/reperfusjon.

Allopurinol forhindrer nedbrytning av adenosin, dannelse av oksygenradikaler, bevarer NMDA-reseptorintegritet, og kan følgelig redusere hjerneskade i HIE ved flere virkningsmekanismer som er uavhengige av den beviste fordelaktige effekten av hypoterm behandling på cellulær energimetabolisme. En ekstra fordelaktig (eller til og med synergistisk?) effekt av allopurinol i tillegg til hypotermi kan derfor forventes.

Siden det ikke var kjent sikkerhetsproblemer ved starten av denne studien angående administrering av selv høye doser Allopurinol til nyfødte, ble det planlagt en fase III-studie i stedet for en pilotstudie eller et adaptivt design. Tett oppfølging av MR-avbildning sammen med rapportering av alle sikkerhetsrelevante data til en dataovervåkingskomité (som inkluderer eksperter for hjerneavbildning som ikke ellers er involvert i studien) sikrer pasientenes sikkerhet.

Hovedmålet med denne studien er å evaluere om nyfødte med asfyksi og tidlige kliniske tegn på hypoksisk iskemisk encefalopati vil ha nytte av tidlig administrert Allopurinol sammenlignet med placebo, både i tillegg til standardbehandling, angående langtidsoppfølging som alvorlig nevroutviklingssvikt eller død etter to år.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Antatt)

760

Fase

  • Fase 3

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiekontakt

Studiesteder

  • Belgia
      • Leuven, Belgia, 3000
        • Rekruttering
        • Katholieke Universiteit Leuven
        • Ta kontakt med:
          • Karel Allegaert, Prof. Dr.
        • Ta kontakt med:
          • Gunnar Naulaers, Prof. Dr.
  • Estland
      • Tartu, Estland, 50090
        • Rekruttering
        • Tartu Ulikool
        • Ta kontakt med:
          • Renata Poláčková, Prof. Dr.
  • Finland
      • Helsinki, Finland, 00029
        • Rekruttering
        • Helsingin Ja Uudenmaan Sairaanhoitopiirin Kuntayhtymä
        • Ta kontakt med:
          • Marjo Metsäranta, Dr.
  • Italia
      • Udine, Italia, 33100
        • Rekruttering
        • Università degli Studi di Udine
        • Ta kontakt med:
          • Isabella Mauro, MD
  • Nederland
      • Utrecht, Nederland, 3584 CX
        • Rekruttering
        • Universitair Medisch Centrum Utrecht
        • Ta kontakt med:
          • Manon Benders, Prof. MD PhD
  • Norge
      • Oslo, Norge, 0450
        • Rekruttering
        • Oslo Universitetssykehus HF
        • Ta kontakt med:
          • Tom Stiris, Prof. MD PhD
  • Polen
      • Poznań, Polen, 61701
        • Tilbaketrukket
        • Uniwersytet Medyczny Im Karola Marcinkowskiego W Poznaniu
  • Portugal
      • Porto, Portugal, 4099 002
        • Tilbaketrukket
        • Universidade do Porto
  • Spania
      • Valencia, Spania, 46026
        • Rekruttering
        • Para La Investigacion Del Hospital UniversitarioLa Fe De La Comunidad Valenciana
        • Ta kontakt med:
          • Maximo Vento, Prof. MD PhD
  • Sveits
      • Zuerich, Sveits, 8006
        • Rekruttering
        • Universitaet Zuerich
        • Ta kontakt med:
          • Dirk Bassler, Prof. Dr.
  • Tyskland
      • Tübingen, Tyskland, 72076
        • Rekruttering
        • University Hospital Tübingen
        • Ta kontakt med:
        • Ta kontakt med:
        • Underetterforsker:
          • Christian Maiwald, MD
        • Underetterforsker:
          • Jörg Arand, MD
        • Hovedetterforsker:
          • Axel R Franz, MD
  • Østerrike
      • Wien, Østerrike, 1090
        • Rekruttering
        • Medizinische Universitaet Wien
        • Ta kontakt med:
          • Katrin Klebermaß-Schrehof, Assoz. Prof.

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

Ikke eldre enn 3 år (Barn)

Tar imot friske frivillige

Nei

Beskrivelse

Inklusjonskriterier

Terminære og nærgående spedbarn med en historie med forstyrret fødsel som oppfyller minst ett kriterium for perinatal acidose (eller pågående gjenopplivning) og minst to tidlige kliniske tegn på potensielt utviklende encefalopati som definert her:

Alvorlig perinatal metabolsk acidose eller pågående hjerte-lunge-redning 5 minutter etter fødselen:

Minst 1 av følgende 5 kriterier må være oppfylt

  • Navlestreng (eller arteriell eller pålitelig venøs) blodgass innen 30 minutter etter fødselen med pH
  • Umbilical (eller arteriell eller pålitelig venøs) blodgass innen 30 minutter etter fødselen med baseunderskudd ≥16 mmol/l
  • Behov for pågående hjertemassasje ved/utover 5 min postnatalt
  • Behov for adrenalinadministrasjon under gjenopplivning
  • APGAR-score ≤5 etter 10 min OG

Tidlige kliniske tegn på potensielt utviklende encefalopati:

Minst 2 av følgende 4 kriterier må være oppfylt:

  • Endret bevissthetstilstand (redusert eller fraværende respons på stimulering eller hypereksitabilitet)
  • Alvorlig muskulær hypotoni eller hypertoni,
  • Fraværende eller utilstrekkelig spontan respirasjon (f.eks. kun gisp) med behov for pustestøtte 10 minutter postnatalt
  • Unormale primitive reflekser (fraværende suge- eller gag- eller hornhinne- eller Moro-refleks) eller unormale bevegelser (f.eks. potensielle kliniske korrelater av anfallsaktivitet)

Eksklusjonskriterier

  • svangerskapsalder under 36 uker
  • fødselsvekt under 2500 g
  • postnatal alder >30 minutter ved slutten av screeningsfasen
  • alvorlig medfødt misdannelse eller syndrom som krever neonatal kirurgi eller påvirker langsiktig resultat
  • pasient anses som "døde" / "ikke-levedyktig" (f.eks. mangel på spontan hjerteaktivitet og pågående brystkompresjon etter 30 minutter)
  • beslutning om "kun komfortpleie" før administrasjon av studiemedisin
  • foreldre avslo studiedeltakelse som svar på tiltak for samfunnsengasjement
  • begge foreldrene er utilstrekkelig flytende i studiestedets nasjonale språk eller engelsk eller ser ikke ut til å ha intellektuell kapasitet til å forstå studieprosedyrene og gi samtykke som bedømt av personalet som hadde vært i kontakt med mor/far før leveranse.
  • begge foreldre/foresatte under 18 år, ved aleneforeldre/foresatte denne under 18 år

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Randomisert
  • Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
  • Masking: Firemannsrom

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Aktiv komparator: Allopurinol
Allopurinol, pulver til injeksjon (PFI), administrert i to doser. Første dose (20 mg/kg i 2ml/kg sterilt vann til injeksjon) gitt så snart intravenøs tilgang er etablert og ikke senere enn 30 minutter postnatalt og andre dose (10mg/kg i 1ml/kg sterilt vann til injeksjon) 12 timer deretter. Den andre dosen vil kun gis til spedbarn på terapeutisk hypotermi. Spedbarn som kommer seg raskt og ikke kvalifiserer for og derfor ikke gjennomgår hypotermi, vil ikke få en ny dose. Administrering vil skje ved kontinuerlig infusjon ved bruk av en sprøytepumpe over 10 minutter gjennom sikker venøs tilgang.
Legemiddel: Allopurinol
Allopurinol, pulver til injeksjon (PFI), administrert i to doser. Første dose (20 mg/kg i 2ml/kg sterilt vann til injeksjon) gitt så snart intravenøs tilgang er etablert og ikke senere enn 30 minutter postnatalt og andre dose (10mg/kg i 1ml/kg sterilt vann til injeksjon) 12 timer deretter. Den andre dosen vil kun gis til spedbarn på terapeutisk hypotermi. Spedbarn som kommer seg raskt og ikke kvalifiserer for og derfor ikke gjennomgår hypotermi, vil ikke få en ny dose. Administrering vil skje ved kontinuerlig infusjon ved bruk av en sprøytepumpe over 10 minutter gjennom sikker venøs tilgang.
Placebo komparator: Placebo
mannitol, pulver til injeksjon (PFI), administrert i to doser. Første dose (20 mg/kg i 2ml/kg sterilt vann til injeksjon) gitt så snart intravenøs tilgang er etablert og ikke senere enn 30 minutter postnatalt og andre dose (10mg/kg i 1ml/kg sterilt vann til injeksjon) 12 timer deretter. Den andre dosen vil kun gis til spedbarn på terapeutisk hypotermi. Spedbarn som kommer seg raskt og ikke kvalifiserer for og derfor ikke gjennomgår hypotermi, vil ikke få en ny dose. Administrering vil skje ved kontinuerlig infusjon ved bruk av en sprøytepumpe over 10 minutter gjennom sikker venøs tilgang.
Legemiddel: Mannitol
Placebo (Mannitol, PFI, 20mg/kg i samme volum og med samme tidsintervaller som intervensjonsgruppen - (2. dose 10mg/kg kun hvis spedbarn gjennomgår terapeutisk hypotermi)).

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
død versus alvorlig nevroutviklingssvikt versus overlevelse uten alvorlig nevroutviklingssvikt
Tidsramme: i en alder av 24 måneder

Når alvorlig nevroutviklingssvikt er definert som noe av følgende: kognitiv eller språkforsinkelse definert som en kognitiv-sammensatt-score eller en språk-sammensatt-score på Bayley Scales of Infant and Toddler Development (3. utgave) < 85 og/eller cerebral parese (CP) i henhold til SCPE-kriterier [SCPE Dev Med Child Neurol 2000]. I tilfelle manglende Bayley III-testresultater, kan Bayley II- eller andre utviklingstestresultater eller PARCA-R-overordnede spørreskjemaresultater erstatte Bayley III-testresultatet i en forhåndsdefinert hierarkisk rekkefølge.

Primært endepunkt med tre gjensidig utelukkende responser (sunn, død, sammensatt utfall for svekkelse) vil bli analysert i de to behandlingsgruppene ved en generalisert logits-modell i henhold til Bishop, Fienberg, Holland 1975 med SAS 9.4 prosedyre proc catmod.
i en alder av 24 måneder

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Død eller nevroutviklingssvikt (NDI)
Tidsramme: ved 24 måneder

Det primære endepunktet vil bli rekonstituert som dikotomisert sammensatt sekundært endepunkt (overlevelse uten NDI versus død eller språk-sammensatt-score < 85 eller kognitiv-sammensatt skåre <85 eller cerebral parese tilstede). I tilfelle manglende Bayley III-testresultater, kan Bayley II- eller andre utviklingstestresultater eller PARCA-R-overordnede spørreskjemaresultater erstatte Bayley III-testresultatet i en forhåndsdefinert hierarkisk rekkefølge.

Dette vil bli analysert av Cochrane-Mantel-Haenszel-X²-Test.
ved 24 måneder
Forekomst av død
Tidsramme: ved 24 måneder
Forekomst av død vil bli analysert ved Cochrane-Mantel-Haenszel-X²-Test.
ved 24 måneder
Forekomst av CP
Tidsramme: ved 24 måneder
Forekomst av CP i henhold til SCPE-kriterier [SCPE Dev Med Child Neurol 2000] vil bli analysert ved Cochrane-Mantel-Haenszel-X²-Test.
ved 24 måneder
GMFCS-score
Tidsramme: ved 24 måneder
GMFCS-score for kvantifisering av effekten av cerebral parese og andre motoriske svekkelser (tilpasset fra Palisano et al. [Palisano Med Child Neurol 1997]) ved bruk av ALBINO-GMFCS-scorearket vil bli analysert. GMFCS-score består av seks kategorier. Analyse vil bli gjort ved å bruke Wilcoxon-Mann-Whitney test.
ved 24 måneder
Motor-Composite-Score (Bayley III)
Tidsramme: ved 24 måneder
De numeriske dataene til motor-kompositt-score vil bli analysert ved hjelp av Wilcoxon-Mann-Whitney test. Bruken av denne testen står for det faktum at data vil bli kuttet på grunn av manglende sensitivitet under 50 poeng.
ved 24 måneder
Motor-Composite-Score dikotomisert (Bayley III)
Tidsramme: ved 24 måneder
Motor-kompositt-score vil bli dikotomisert ved cut-off <85 versus ≥85 og analysert av Cochrane-Mantel-Haenszel-X²-Test.
ved 24 måneder
Kognitiv-sammensatt-score (kognitiv underskala, Bayley III)
Tidsramme: ved 24 måneder
De numeriske dataene til den kognitive-sammensatte-poengsum vil bli analysert ved hjelp av Wilcoxon-Mann-Whitney-testen. Bruken av denne testen står for det faktum at data vil bli kuttet på grunn av manglende sensitivitet under 50 poeng.
ved 24 måneder
Kognitiv-sammensatt-poengsum dikotomisert (kognitiv underskala, Bayley III)
Tidsramme: ved 24 måneder
Den kognitive-sammensatte-poengsum vil bli dikotomisert ved cut-off <85 versus ≥85 og analysert av Cochrane-Mantel-Haenszel-X²-Test.
ved 24 måneder
Språk-sammensatt-poengsum (språkunderskala, Bayley III)
Tidsramme: ved 24 måneder
De rå numeriske dataene til språk-sammensatt-poengsummen vil bli analysert ved hjelp av Wilcoxon Mann-Whitney-testen. Bruken av denne testen står for det faktum at data vil bli kuttet på grunn av manglende sensitivitet under 50 poeng.
ved 24 måneder
Språk-sammensatt-poengsum dikotomisert (språkunderskala, Bayley III)
Tidsramme: ved 24 måneder
Språk-sammensatt-poengsum vil bli dikotomisert ved cut-off <85 versus ≥85 og analysert av Cochrane-Mantel-Haenszel-X²-Test
ved 24 måneder

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

University Hospital Tuebingen

Samarbeidspartnere

Oslo University Hospital
University of Zurich
KU Leuven
UMC Utrecht
University of Vienna
Poznan University of Medical Sciences
University of Helsinki
Technische Universität Dresden
Universidade do Porto
Fundación para la Investigación del Hospital Clínico de Valencia
Tartu University Hospital
ACE Pharmaceuticals BV
Università degli Studi di Udine
Helsingin Ja Uudenmaan Sairaanhoitopiirin

Etterforskere

  • Studieleder: Axel Franz, Prof. Dr., University Children's Hospital Tuebingen
  • Hovedetterforsker: Rüdiger Mario, Prof. Dr., University Children's Hospital Dresden

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Generelle publikasjoner

Hjelpsomme linker

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

25. mars 2018

Primær fullføring (Antatt)

31. januar 2026

Studiet fullført (Antatt)

31. januar 2026

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

18. mai 2017

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

19. mai 2017

Først lagt ut (Faktiske)

22. mai 2017

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

11. juli 2023

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

7. juli 2023

Sist bekreftet

1. juli 2023

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • ALBINO
  • 2016-000222-19 (EudraCT-nummer)

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

UBESLUTTE

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Nei

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

produkt produsert i og eksportert fra USA

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Kliniske studier på Spedbarn, nyfødte, sykdommer

Kliniske studier på Allopurinol

Søk i lignende forsøk

Sponsorer og samarbeidspartnere

Medisinsk tilstand

Legemiddelintervensjoner

CROs by country

CROs in Spain

Forhold

Sjeldne sykdommer

Legemiddelintervensjoner

Kosttilskudd

Sponsor / samarbeidspartnere

Steder

Abonnere