Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Влияние аллопуринола при гипоксически-ишемическом поражении головного мозга на нейрокогнитивный исход (ALBINO)

7 июля 2023 г. обновлено: University Hospital Tuebingen

Влияние аллопуринола в дополнение к гипотермии при гипоксически-ишемическом поражении головного мозга на нейрокогнитивный исход - слепое рандомизированное плацебо-контролируемое многоцентровое исследование в параллельных группах для определения превосходства (фаза III)

Неонатальная гипоксически-ишемическая энцефалопатия (ГИЭ) является основной причиной смерти или длительной инвалидности среди детей, рожденных в срок в западном мире, поражая около 1-4 случаев на 1000 живорождений и, следовательно, около 5-20 000 новорожденных. младенцев в год в Европе.

Гипотермическое лечение стало единственной установленной терапией для улучшения исхода после перинатальных гипоксически-ишемических инсультов. Несмотря на гипотермию и неонатальную интенсивную терапию, 45-50% пострадавших детей умирают или страдают длительными нарушениями развития нервной системы. Дополнительные нейропротекторные вмешательства, помимо гипотермии, необходимы для дальнейшего улучшения результатов.

Аллопуринол является ингибитором ксантиноксидазы и снижает выработку кислородных радикалов и повреждение головного мозга в экспериментальных исследованиях ишемии и реперфузии на животных и в ранних исследованиях человека.

Этот проект направлен на оценку эффективности и безопасности аллопуринола, назначаемого сразу после рождения доношенным детям с ГИЭ в дополнение к гипотермическому лечению.

Обзор исследования

Статус

Рекрутинг

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Во время родов различные события (такие как отслойка плаценты, разрыв матки, осложнения пуповины и т. д.) могут привести к нарушению оксигенации и/или перфузии головного мозга новорожденного, что может привести к повреждению головного мозга, называемому «гипоксически-ишемической энцефалопатией» (ГИЭ). . ГИЭ связана с развитием долговременных двигательных, когнитивных, нейросенсорных нарушений и нарушений памяти и является одной из фундаментальных проблем перинатальной медицины, затрагивающей около 5000-20000 новорожденных в год в Европе (или 1-4 на 1000 живорождений в западных обществах). ) и примерно 1 миллион младенцев в год во всем мире.

У доношенных детей с перинатальной асфиксией и постнатальной ГИЭ повреждение головного мозга преимущественно возникает в ближайшем перинатальном периоде (в отличие от более отдаленного пренатально приобретенного поражения головного мозга), на что указывает отсутствие уже установленного повреждения головного мозга на ранней постнатальной МРТ. Следовательно, травма головного мозга у этой популяции потенциально может быть улучшена послеродовыми фармакологическими вмешательствами.

Наиболее распространенной двигательной инвалидностью, возникающей в результате ГИЭ, является «церебральный паралич», другим серьезным неблагоприятным исходом является когнитивная инвалидность, которая не позволяет больным пациентам вести независимый образ жизни (без посторонней помощи и/или финансовой поддержки).

Единственной основной причиной ГИЭ является перинатальное гипоксическое/ишемическое событие (перинатальная асфиксия). Этот гипоксический инсульт может вызывать немедленную (некроз) и отсроченную гибель (апоптоз) (особенно нейрональных) клеток, причем последний ответственен за значительное количество необратимых повреждений головного мозга, связанных с ГИЭ. В то время как известно, что ни одно вмешательство не предотвращает некроз, отсроченную гибель клеток в результате апоптоза можно уменьшить с помощью терапевтических вмешательств: апоптоз частично вызван вторичной недостаточностью энергии, которую можно уменьшить с помощью гипотермического лечения.

Апоптоз также вызывается опосредованной ксантиноксидазой продукцией цитотоксических радикалов кислорода во время реперфузии, и есть доказательства того, что аллопуринол, ингибитор ксантиноксидазы, уменьшает отсроченную гибель клеток в моделях перинатальной асфиксии и ишемии/реперфузии на животных.

Аллопуринол предотвращает деградацию аденозина, образование радикалов кислорода, сохраняет целостность рецепторов NMDA и, следовательно, может уменьшать повреждение головного мозга при ГИЭ за счет нескольких механизмов действия, которые не зависят от доказанного положительного эффекта гипотермического лечения на клеточный энергетический метаболизм. Дополнительный полезный (или даже синергетический?) поэтому можно ожидать эффекта аллопуринола в дополнение к гипотермии.

Поскольку в начале этого исследования не было известно о проблемах безопасности в отношении введения даже высоких доз аллопуринола новорожденным, было запланировано исследование фазы III вместо пилотного исследования или адаптивного дизайна. Тщательное наблюдение за МР-визуализацией наряду с представлением всех данных, имеющих отношение к безопасности, в Комитет по мониторингу данных (в который входят эксперты по визуализации головного мозга, не участвующие в исследовании иным образом) обеспечивает безопасность пациентов.

Основная цель этого исследования - оценить, будет ли польза для новорожденных с асфиксией и ранними клиническими признаками гипоксически-ишемической энцефалопатии от раннего введения аллопуринола по сравнению с плацебо, как в дополнение к стандартному лечению, так и в отношении длительного наблюдения, такого как тяжелые нарушения развития нервной системы. или смерть в два года.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Оцененный)

760

Фаза

  • Фаза 3

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Контакты исследования

  • Имя: Oldershausen Gabriele
  • Номер телефона: +49 7071 29-86176
  • Электронная почта: Albino@med.uni-tuebingen.de

Места учебы

  • Австрия
      • Wien, Австрия, 1090
        • Рекрутинг
        • Medizinische Universitaet Wien
        • Контакт:
          • Katrin Klebermaß-Schrehof, Assoz. Prof.
  • Бельгия
      • Leuven, Бельгия, 3000
        • Рекрутинг
        • Katholieke Universiteit Leuven
        • Контакт:
          • Karel Allegaert, Prof. Dr.
        • Контакт:
          • Gunnar Naulaers, Prof. Dr.
  • Германия
      • Tübingen, Германия, 72076
        • Рекрутинг
        • University Hospital Tübingen
        • Контакт:
        • Контакт:
        • Младший исследователь:
          • Christian Maiwald, MD
        • Младший исследователь:
          • Jörg Arand, MD
        • Главный следователь:
          • Axel R Franz, MD
  • Испания
      • Valencia, Испания, 46026
        • Рекрутинг
        • Para La Investigacion Del Hospital UniversitarioLa Fe De La Comunidad Valenciana
        • Контакт:
          • Maximo Vento, Prof. MD PhD
  • Италия
      • Udine, Италия, 33100
        • Рекрутинг
        • Università degli Studi di Udine
        • Контакт:
          • Isabella Mauro, MD
  • Нидерланды
      • Utrecht, Нидерланды, 3584 CX
        • Рекрутинг
        • Universitair Medisch Centrum Utrecht
        • Контакт:
          • Manon Benders, Prof. MD PhD
  • Норвегия
      • Oslo, Норвегия, 0450
        • Рекрутинг
        • Oslo Universitetssykehus HF
        • Контакт:
          • Tom Stiris, Prof. MD PhD
  • Польша
      • Poznań, Польша, 61701
        • Отозван
        • Uniwersytet Medyczny Im Karola Marcinkowskiego W Poznaniu
  • Португалия
      • Porto, Португалия, 4099 002
        • Отозван
        • Universidade do Porto
  • Финляндия
      • Helsinki, Финляндия, 00029
        • Рекрутинг
        • Helsingin Ja Uudenmaan Sairaanhoitopiirin Kuntayhtymä
        • Контакт:
          • Marjo Metsäranta, Dr.
  • Швейцария
      • Zuerich, Швейцария, 8006
        • Рекрутинг
        • Universitaet Zuerich
        • Контакт:
          • Dirk Bassler, Prof. Dr.
  • Эстония
      • Tartu, Эстония, 50090
        • Рекрутинг
        • Tartu Ulikool
        • Контакт:
          • Renata Poláčková, Prof. Dr.

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

Не старше 3 года (Ребенок)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения

Доношенные и почти доношенные дети с нарушениями родовой деятельности в анамнезе, которые соответствуют по крайней мере одному критерию перинатального ацидоза (или продолжающейся реанимации) и по крайней мере двум ранним клиническим признакам потенциально развивающейся энцефалопатии, как определено здесь:

Тяжелый перинатальный метаболический ацидоз или продолжающаяся сердечно-легочная реанимация через 5 мин после рождения:

Должен быть выполнен хотя бы 1 из следующих 5 критериев

  • Газы пуповинной (или артериальной, или надежной венозной) крови в течение 30 мин после рождения с рН
  • Газы пуповинной (или артериальной, или надежной венозной) крови в течение 30 мин после рождения с дефицитом оснований ≥16 ммоль/л
  • Необходимость постоянного массажа сердца через 5 минут после рождения
  • Необходимость введения адреналина во время реанимации
  • Оценка по шкале Апгар ≤5 через 10 минут И

Ранние клинические признаки потенциально развивающейся энцефалопатии:

Должны быть выполнены как минимум 2 из следующих 4 критериев:

  • Измененное состояние сознания (снижение или отсутствие реакции на стимуляцию или повышенная возбудимость)
  • Тяжелая мышечная гипотония или гипертония,
  • Отсутствие или недостаточность спонтанного дыхания (например, только одышка) с необходимостью респираторной поддержки через 10 минут после рождения
  • Аномальные примитивные рефлексы (отсутствие сосательного или рвотного рефлекса, роговичного рефлекса или рефлекса Моро) или аномальные движения (например, потенциальные клинические корреляты судорожной активности)

Критерий исключения

  • срок беременности менее 36 недель
  • масса тела при рождении ниже 2500 г
  • постнатальный возраст >30 минут в конце фазы скрининга
  • тяжелая врожденная аномалия или синдром, требующий неонатальной хирургии или влияющий на долгосрочный исход
  • пациент считается «умирающим» / «нежизнеспособным» (например, отсутствие спонтанной сердечной деятельности и продолжающееся сжатие грудной клетки через 30 минут)
  • решение «только для комфортной терапии» перед введением исследуемого препарата
  • родители отказались от участия в исследовании в ответ на меры по вовлечению сообщества
  • оба родителя недостаточно свободно владеют национальным языком (языками) исследовательского центра или английским языком или, по-видимому, не обладают интеллектуальными способностями, чтобы понять процедуры исследования и дать согласие, по мнению персонала, который ранее контактировал с матерью / отцом. Доставка.
  • оба родителя / опекуна моложе 18 лет, в случае единственного родителя / опекуна этот родитель моложе 18 лет

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Рандомизированный
  • Интервенционная модель: Параллельное назначение
  • Маскировка: Четырехместный

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Активный компаратор: Аллопуринол
Аллопуринол, порошок для инъекций (ПФИ), вводят в два приема. Первая доза (20 мг/кг в 2 мл/кг стерильной воды для инъекций) вводится сразу после установления внутривенного доступа и не позднее 30 минут после рождения, а вторая доза (10 мг/кг в 1 мл/кг стерильной воды для инъекций) — через 12 часов после этого. Вторую дозу вводят только младенцам, находящимся на терапевтической гипотермии. Младенцы, которые быстро выздоравливают и не соответствуют требованиям и, следовательно, не подвергаются гипотермии, не получат вторую дозу. Введение будет осуществляться путем непрерывной инфузии с помощью шприцевого насоса в течение 10 минут через безопасный венозный доступ.
Лекарство: Аллопуринол
Аллопуринол, порошок для инъекций (ПФИ), вводят в два приема. Первая доза (20 мг/кг в 2 мл/кг стерильной воды для инъекций) вводится сразу после установления внутривенного доступа и не позднее 30 минут после рождения, а вторая доза (10 мг/кг в 1 мл/кг стерильной воды для инъекций) — через 12 часов после этого. Вторую дозу вводят только младенцам, находящимся на терапевтической гипотермии. Младенцы, которые быстро выздоравливают и не соответствуют требованиям и, следовательно, не подвергаются гипотермии, не получат вторую дозу. Введение будет осуществляться путем непрерывной инфузии с помощью шприцевого насоса в течение 10 минут через безопасный венозный доступ.
Плацебо Компаратор: Плацебо
маннитол, порошок для инъекций (ПФИ), вводят в два приема. Первая доза (20 мг/кг в 2 мл/кг стерильной воды для инъекций) вводится сразу после установления внутривенного доступа и не позднее 30 минут после рождения, а вторая доза (10 мг/кг в 1 мл/кг стерильной воды для инъекций) — через 12 часов после этого. Вторую дозу вводят только младенцам, находящимся на терапевтической гипотермии. Младенцы, которые быстро выздоравливают и не соответствуют требованиям и, следовательно, не подвергаются гипотермии, не получат вторую дозу. Введение будет осуществляться путем непрерывной инфузии с помощью шприцевого насоса в течение 10 минут через безопасный венозный доступ.
Лекарство: Маннитол
Плацебо (маннитол, ПФИ, 20 мг/кг в том же объеме и с теми же временными интервалами, что и в группе вмешательства - (2-я доза 10 мг/кг, только если младенец подвергается терапевтической гипотермии)).

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
смерть по сравнению с тяжелыми нарушениями развития нервной системы по сравнению с выживаемостью без тяжелых нарушений развития нервной системы
Временное ограничение: в возрасте 24 месяцев

Если серьезное нарушение развития нервной системы определяется как любое из следующего: когнитивная или языковая задержка, определяемая как когнитивная составная оценка или языковая составная оценка по шкале развития младенцев и детей раннего возраста Бейли (3-е издание) < 85 и/или церебральная паралич (CP) в соответствии с критериями SCPE [SCPE Dev Med Child Neurol 2000]. В случае отсутствия результатов теста Бейли III, результаты теста Бейли II или другого теста развития или результаты родительского опросника PARCA-R могут заменить результат теста Бейли III в заранее определенном иерархическом порядке.

Первичная конечная точка с тремя взаимоисключающими ответами (здоровье, смерть, комбинированный исход для ухудшения) будет проанализирована в двух группах лечения с помощью обобщенной логит-модели в соответствии с Bishop, Fienberg, Holland 1975 с процедурой SAS 9.4 proc catmod.
в возрасте 24 месяцев

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Смерть или нарушение развития нервной системы (NDI)
Временное ограничение: в 24 месяца

Первичная конечная точка будет преобразована в дихотомическую составную вторичную конечную точку (выживаемость без NDI по сравнению со смертью или составной языковой балл <85 или когнитивный составной балл <85 или наличие церебрального паралича). В случае отсутствия результатов теста Бейли III, результаты теста Бейли II или другого теста развития или результаты родительского опросника PARCA-R могут заменить результат теста Бейли III в заранее определенном иерархическом порядке.

Это будет проанализировано с помощью Cochrane-Mantel-Haenszel-X²-Test.
в 24 месяца
Случаи смерти
Временное ограничение: в 24 месяца
Частота летальных исходов будет проанализирована с помощью Cochrane-Mantel-Haenszel-X²-Test.
в 24 месяца
Частота ХП
Временное ограничение: в 24 месяца
Заболеваемость ХП в соответствии с критериями SCPE [SCPE Dev Med Child Neurol 2000] будет проанализирована с помощью Cochrane-Mantel-Haenszel-X²-Test.
в 24 месяца
GMFCS-оценка
Временное ограничение: в 24 месяца
Будет проанализирована оценка GMFCS для количественной оценки последствий церебрального паралича и других двигательных нарушений (адаптировано из Palisano et al. [Palisano Med Child Neurol 1997]) с использованием таблицы оценок ALBINO-GMFCS. GMFCS-score состоит из шести категорий. Анализ будет проводиться с использованием теста Уилкоксона-Манна-Уитни.
в 24 месяца
Motor-Composite-Score (Bayley III)
Временное ограничение: в 24 месяца
Числовые данные двигательной комплексной оценки будут проанализированы с использованием теста Уилкоксона-Манна-Уитни. Использование этого теста объясняет тот факт, что данные будут вырезаны из-за отсутствия чувствительности ниже 50 баллов.
в 24 месяца
Моторно-композитная дихотомическая оценка (Bayley III)
Временное ограничение: в 24 месяца
Моторно-композитный балл будет дихотомизирован при пороговом значении <85 по сравнению с ≥85 и проанализирован с помощью Кокрановского-Мантела-Хензеля-X²-теста.
в 24 месяца
Cognitive-Composite-Score (когнитивная субшкала, Бейли III)
Временное ограничение: в 24 месяца
Числовые данные когнитивной комплексной оценки будут проанализированы с использованием теста Уилкоксона-Манна-Уитни. Использование этого теста объясняет тот факт, что данные будут вырезаны из-за отсутствия чувствительности ниже 50 баллов.
в 24 месяца
Cognitive-Composite-Score дихотомически (когнитивная подшкала, Бейли III)
Временное ограничение: в 24 месяца
Когнитивная составная оценка будет дихотомизирована при пороговом значении <85 по сравнению с ≥85 и проанализирована с помощью Кокрановского-Мантела-Хензеля-X²-теста.
в 24 месяца
Language-Composite-Score (языковая субшкала, Бейли III)
Временное ограничение: в 24 месяца
Необработанные числовые данные языковой составной оценки будут проанализированы с использованием теста Уилкоксона Манна-Уитни. Использование этого теста объясняет тот факт, что данные будут вырезаны из-за отсутствия чувствительности ниже 50 баллов.
в 24 месяца
Дихотомия Language-Composite-Score (языковая подшкала, Бейли III)
Временное ограничение: в 24 месяца
Совокупный балл по языку будет дихотомизирован при пороговом значении <85 по сравнению с ≥85 и проанализирован с помощью Cochrane-Mantel-Haenszel-X²-Test.
в 24 месяца

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

University Hospital Tuebingen

Соавторы

Oslo University Hospital
University of Zurich
KU Leuven
UMC Utrecht
University of Vienna
Poznan University of Medical Sciences
University of Helsinki
Technische Universität Dresden
Universidade do Porto
Fundación para la Investigación del Hospital Clínico de Valencia
Tartu University Hospital
ACE Pharmaceuticals BV
Università degli Studi di Udine
Helsingin Ja Uudenmaan Sairaanhoitopiirin

Следователи

  • Директор по исследованиям: Axel Franz, Prof. Dr., University Children's Hospital Tuebingen
  • Главный следователь: Rüdiger Mario, Prof. Dr., University Children's Hospital Dresden

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Полезные ссылки

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

25 марта 2018 г.

Первичное завершение (Оцененный)

31 января 2026 г.

Завершение исследования (Оцененный)

31 января 2026 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

18 мая 2017 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

19 мая 2017 г.

Первый опубликованный (Действительный)

22 мая 2017 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

11 июля 2023 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

7 июля 2023 г.

Последняя проверка

1 июля 2023 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • ALBINO
  • 2016-000222-19 (Номер EudraCT)

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕ РЕШЕНО

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

продукт, произведенный в США и экспортированный из США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Клинические исследования Аллопуринол

Искать похожие исследования

Спонсоры и соавторы

Заболевания

Медикаментозные вмешательства

CROs by country

CROs in Algeria

Заболевания

Редкие заболевания

Медикаментозные вмешательства

Пищевые добавки

Спонсор / Соавторы

Места

Подписаться