Effect van allopurinol voor hypoxisch-ischemisch hersenletsel op neurocognitieve uitkomst (ALBINO)

Tijdens de bevalling en de bevalling kunnen verschillende gebeurtenissen (zoals placenta-abruptie, baarmoederruptuur, navelstrengcomplicaties enz.) leiden tot verminderde oxygenatie en/of perfusie van de hersenen van de pasgeborene, wat kan leiden tot hersenletsel dat "hypoxische-ischemische encefalopathie" (HIE) wordt genoemd. . HIE wordt in verband gebracht met de ontwikkeling van langdurige motorische, cognitieve en neurosensorische en geheugenstoornissen en is een van de fundamentele problemen in de perinatale geneeskunde die ongeveer 5.000-20.000 zuigelingen/jaar treft in Europa (of 1-4/1000 levendgeborenen in westerse samenlevingen). ) en ongeveer 1 miljoen zuigelingen/jaar wereldwijd.

Bij voldragen baby's met perinatale asfyxie en postnatale HIE ontstaat hersenletsel voornamelijk in de onmiddellijke perinatale periode (in tegenstelling tot een verder gelegen prenataal verworven hersenletsel), zoals blijkt uit het ontbreken van reeds vastgesteld hersenletsel op vroege postnatale MRI. Bijgevolg kan hersenletsel bij deze populatie mogelijk worden verbeterd door postnatale farmacologische interventies.

De meest voorkomende motorische handicap als gevolg van HIE is "hersenverlamming", de andere belangrijke nadelige uitkomst is cognitieve handicap, die de getroffen patiënten verhindert om hun leven zelfstandig te leiden (zonder hulp en/of financiële steun).

De belangrijkste oorzaak van HIE is een perinatale hypoxische/ischemische gebeurtenis (perinatale asfyxie). Deze hypoxische beschadiging kan onmiddellijke (necrose) en vertraagde dood (apoptose) van (vooral neuronale) cellen veroorzaken, waarbij de laatste verantwoordelijk is voor een aanzienlijke hoeveelheid HIE-geassocieerde permanente hersenbeschadiging. Hoewel er geen interventie bekend is om necrose te voorkomen, kan de vertraagde celdood door apoptose worden verminderd door therapeutische interventies: apoptose wordt gedeeltelijk veroorzaakt door secundair energiefalen dat kan worden verminderd door hypothermische behandeling.

Apoptose wordt ook veroorzaakt door xanthine-oxidase-gemedieerde productie van cytotoxische zuurstofradicalen tijdens reperfusie, en er zijn aanwijzingen dat allopurinol, een xanthine-oxidaseremmer, vertraagde celdood vermindert in diermodellen van perinatale asfyxie en ischemie/reperfusie.

Allopurinol voorkomt de afbraak van adenosine, de vorming van zuurstofradicalen, behoudt de integriteit van de NMDA-receptor en kan bijgevolg hersenletsel bij HIE verminderen door verschillende werkingsmechanismen die onafhankelijk zijn van het bewezen gunstige effect van hypothermische behandeling op het cellulaire energiemetabolisme. Een extra voordelig (of zelfs synergetisch?) effect van allopurinol naast onderkoeling kan daarom worden verwacht.

Aangezien er aan het begin van deze studie geen veiligheidsproblemen bekend waren met betrekking tot de toediening van zelfs hoge doses allopurinol aan pasgeborenen, werd een fase III-studie gepland in plaats van een pilootstudie of een adaptief ontwerp. Nauwgezette follow-up van MR-beeldvorming samen met rapportage van alle veiligheidsrelevante gegevens aan een Data Monitoring Committee (waarin ook experts voor hersenbeeldvorming zitten die niet anderszins bij het onderzoek betrokken zijn) zorgt voor de veiligheid van de patiënt.

Primaire doelstelling van deze studie is om te evalueren of pasgeborenen met asfyxie en vroege klinische tekenen van hypoxische ischemische encefalopathie baat zullen hebben bij vroeg toegediende Allopurinol in vergelijking met placebo, zowel als aanvulling op de standaardzorg, met betrekking tot langdurige follow-up, zoals ernstige neurologische ontwikkelingsstoornissen. of overlijden na twee jaar.