Effekt af Allopurinol til hypoxisk-iskæmisk hjerneskade på neurokognitivt resultat (ALBINO)

Under fødslen og fødslen kan forskellige hændelser (såsom placentaabruption, uterusruptur, navlestrengskomplikationer osv.) resultere i nedsat iltning og/eller perfusion af den nyfødte hjerne, hvilket kan resultere i hjerneskade kaldet "hypoxisk-iskæmisk encefalopati" (HIE) . HIE er forbundet med udvikling af langsigtede motoriske, kognitive og neurosensoriske og hukommelsesmæssige handicap og er et af de grundlæggende problemer i perinatal medicin, der påvirker omkring 5.000-20.000 spædbørn/år i Europa (eller 1-4/1000 levendefødte i vestlige samfund) ) og cirka 1 million spædbørn/år på verdensplan.

Hos fuldbårne spædbørn med perinatal asfyksi og postnatal HIE opstår hjerneskade overvejende i den umiddelbare perinatale periode (i modsætning til en mere fjern prænatalt erhvervet hjerneskade), som indikeret af manglen på allerede etableret hjerneskade på tidlig postnatal MR. Som følge heraf kan hjerneskade i denne population potentielt forbedres ved postnatale farmakologiske indgreb.

Den mest almindelige motoriske funktionsnedsættelse som følge af HIE er "cerebral parese", det andet alvorlige uønskede resultat er kognitiv funktionsnedsættelse, som forhindrer berørte patienter i at leve deres liv selvstændigt (uden hjælp og/eller økonomisk støtte).

Den eneste hovedårsag til HIE er en perinatal hypoxisk/iskæmisk hændelse (perinatal asfyksi). Denne hypoxiske fornærmelse kan forårsage øjeblikkelig (nekrose) og forsinket død (apoptose) af (især neuronale) celler, sidstnævnte er ansvarlig for en betydelig mængde HIE-associeret permanent hjerneskade. Mens ingen intervention vides at forhindre nekrose, kan den forsinkede celledød ved apoptose reduceres ved terapeutiske indgreb: Apoptose er delvist forårsaget af sekundært energisvigt, som kan reduceres ved hypoterm behandling.

Apoptose er også forårsaget af xanthinoxidase-medieret produktion af cytotoksiske oxygenradikaler under reperfusion, og der er bevis for, at allopurinol, en xanthinoxidasehæmmer, reducerer forsinket celledød i dyremodeller af perinatal asfyksi og iskæmi/reperfusion.

Allopurinol forhindrer nedbrydning af adenosin, dannelse af oxygenradikaler, bevarer NMDA-receptorintegritet og kan følgelig reducere hjerneskade i HIE ved adskillige virkningsmekanismer, som er uafhængige af den påviste gavnlige effekt af hypoterm behandling på cellulær energimetabolisme. En yderligere gavnlig (eller endda synergistisk?) effekt af allopurinol udover hypotermi kan derfor forventes.

Da der ikke var kendte sikkerhedsproblemer ved starten af ​​denne undersøgelse vedrørende administration af selv høje doser Allopurinol til nyfødte, var der planlagt et fase III-studie i stedet for et pilotstudie eller et adaptivt design. Tæt opfølgning af MR-billeddannelse sammen med rapportering af alle sikkerhedsrelevante data til en dataovervågningskomité (som omfatter eksperter til hjernebilleddannelse, som ikke på anden måde er involveret i undersøgelsen) sikrer patienternes sikkerhed.

Det primære formål med denne undersøgelse er at evaluere, om nyfødte med asfyksi og tidlige kliniske tegn på hypoxisk iskæmisk encefalopati vil have gavn af tidligt administreret Allopurinol sammenlignet med placebo, både ud over standardbehandling, med hensyn til langtidsopfølgning såsom svær neuroudviklingssvækkelse eller død efter to år.