Efecto del alopurinol para la lesión cerebral hipóxica-isquémica sobre el resultado neurocognitivo (ALBINO)
Efecto del ALopurinol además de la hipotermia para la lesión cerebral hipóxica-isquémica en el resultado neurocognitivo: un ensayo multicéntrico de grupos paralelos, aleatorizado, ciego y controlado con placebo para determinar la superioridad (fase III)
La encefalopatía hipóxico-isquémica neonatal (EHI) es una de las principales causas de muerte o discapacidad a largo plazo en los bebés nacidos a término en el mundo occidental, y afecta a alrededor de 1 a 4 de cada 1000 nacidos vivos y, en consecuencia, a alrededor de 5 a 20 000. bebés por año en Europa.
El tratamiento hipotérmico se convirtió en la única terapia establecida para mejorar el resultado después de insultos hipóxico-isquémicos perinatales. A pesar de la hipotermia y los cuidados intensivos neonatales, entre el 45 y el 50 % de los niños afectados mueren o sufren trastornos del desarrollo neurológico a largo plazo. Se justifican intervenciones neuroprotectoras adicionales, además de la hipotermia, para mejorar aún más su resultado.
El alopurinol es un inhibidor de la xantina oxidasa y reduce la producción de radicales de oxígeno y el daño cerebral en estudios experimentales, en animales y humanos tempranos de isquemia y reperfusión.
Este proyecto tiene como objetivo evaluar la eficacia y seguridad del alopurinol administrado inmediatamente después del nacimiento a recién nacidos casi a término con EHI además del tratamiento hipotérmico.
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Durante el trabajo de parto y el parto, varios eventos (como el desprendimiento de la placenta, la ruptura uterina, las complicaciones del cordón umbilical, etc.) pueden provocar una oxigenación y/o perfusión deficientes del cerebro del recién nacido, lo que puede provocar una lesión cerebral denominada "encefalopatía hipóxica-isquémica" (HIE) . La EHI se asocia con el desarrollo de discapacidades motoras, cognitivas, neurosensoriales y de la memoria a largo plazo y es uno de los problemas fundamentales en la medicina perinatal que afecta a unos 5.000-20.000 lactantes/año en Europa (o 1-4/1000 nacidos vivos en las sociedades occidentales). ) y aproximadamente 1 millón de lactantes/año en todo el mundo.
En los recién nacidos a término con asfixia perinatal y HIE posnatal, la lesión cerebral se origina predominantemente en el período perinatal inmediato (en contraste con una lesión cerebral adquirida prenatalmente más distante), como lo indica la falta de lesión cerebral ya establecida en la resonancia magnética posnatal temprana. En consecuencia, la lesión cerebral en esta población puede mejorar potencialmente mediante intervenciones farmacológicas posnatales.
La discapacidad motora más común resultante de la EHI es la "parálisis cerebral", el otro resultado adverso importante es la discapacidad cognitiva, que impide a los pacientes afectados llevar una vida independiente (sin asistencia y/o apoyo económico).
La única causa principal de EHI es un evento hipóxico/isquémico perinatal (asfixia perinatal). Este insulto hipóxico puede causar la muerte inmediata (necrosis) y tardía (apoptosis) de las células (especialmente neuronales), siendo esta última responsable de una cantidad sustancial de daño cerebral permanente asociado con HIE. Mientras que no se conoce ninguna intervención para prevenir la necrosis, la muerte celular retardada por apoptosis puede reducirse mediante intervenciones terapéuticas: la apoptosis está provocada en parte por un fallo energético secundario que puede reducirse mediante tratamiento hipotérmico.
La apoptosis también es causada por la producción de radicales de oxígeno citotóxicos mediada por la xantina oxidasa durante la reperfusión, y hay evidencia de que el alopurinol, un inhibidor de la xantina oxidasa, reduce la muerte celular retardada en modelos animales de asfixia perinatal e isquemia/reperfusión.
El alopurinol previene la degradación de la adenosina, la formación de radicales de oxígeno, preserva la integridad del receptor NMDA y, en consecuencia, puede reducir la lesión cerebral en la HIE mediante varios mecanismos de acción que son independientes del efecto beneficioso comprobado del tratamiento hipotérmico sobre el metabolismo energético celular. Un beneficio adicional (¿o incluso sinérgico?) Por lo tanto, cabe esperar un efecto del alopurinol además de la hipotermia.
Como no se conocían problemas de seguridad al comienzo de este estudio con respecto a la administración de dosis altas de alopurinol a recién nacidos, se planificó un estudio de fase III en lugar de un estudio piloto o un diseño adaptativo. El seguimiento cercano de las imágenes de RM junto con la notificación de todos los datos relevantes de seguridad a un Comité de Monitoreo de Datos (que incluye expertos en imágenes cerebrales que no están involucrados en el estudio) garantiza la seguridad de los pacientes.
El objetivo principal de este estudio es evaluar si los recién nacidos con asfixia y signos clínicos tempranos de encefalopatía isquémica hipóxica se beneficiarán de la administración temprana de alopurinol en comparación con el placebo, además de la atención estándar, con respecto al seguimiento a largo plazo, como el deterioro grave del desarrollo neurológico. o la muerte a los dos años.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 3
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Oldershausen Gabriele
- Número de teléfono: +49 7071 29-86176
- Correo electrónico: Albino@med.uni-tuebingen.de
Ubicaciones de estudio
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Tübingen, Alemania, 72076
- Reclutamiento
- University Hospital Tübingen
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Contacto:
- Axel R Franz, MD
- Número de teléfono: +49707129
- Correo electrónico: albino@med.uni-tuebingen.de
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Contacto:
- Gabriele von Oldershausen
- Número de teléfono: +49707129
- Correo electrónico: albino@med.uni-tuebingen.de
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Sub-Investigador:
- Christian Maiwald, MD
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Sub-Investigador:
- Jörg Arand, MD
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Investigador principal:
- Axel R Franz, MD
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Wien, Austria, 1090
- Reclutamiento
- Medizinische Universitaet Wien
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Contacto:
- Katrin Klebermaß-Schrehof, Assoz. Prof.
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Leuven, Bélgica, 3000
- Reclutamiento
- Katholieke Universiteit Leuven
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Contacto:
- Karel Allegaert, Prof. Dr.
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Contacto:
- Gunnar Naulaers, Prof. Dr.
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Valencia, España, 46026
- Reclutamiento
- Para La Investigacion Del Hospital UniversitarioLa Fe De La Comunidad Valenciana
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Contacto:
- Maximo Vento, Prof. MD PhD
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Tartu, Estonia, 50090
- Reclutamiento
- Tartu Ulikool
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Contacto:
- Renata Poláčková, Prof. Dr.
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Helsinki, Finlandia, 00029
- Reclutamiento
- Helsingin Ja Uudenmaan Sairaanhoitopiirin Kuntayhtymä
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Contacto:
- Marjo Metsäranta, Dr.
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Udine, Italia, 33100
- Reclutamiento
- Università degli Studi di Udine
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Contacto:
- Isabella Mauro, MD
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Oslo, Noruega, 0450
- Reclutamiento
- Oslo Universitetssykehus HF
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Contacto:
- Tom Stiris, Prof. MD PhD
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Utrecht, Países Bajos, 3584 CX
- Reclutamiento
- Universitair Medisch Centrum Utrecht
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Contacto:
- Manon Benders, Prof. MD PhD
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Poznań, Polonia, 61701
- Retirado
- Uniwersytet Medyczny Im Karola Marcinkowskiego W Poznaniu
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Porto, Portugal, 4099 002
- Retirado
- Universidade do Porto
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Zuerich, Suiza, 8006
- Reclutamiento
- Universitaet Zuerich
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Contacto:
- Dirk Bassler, Prof. Dr.
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión
Recién nacidos a término y casi a término con antecedentes de trabajo de parto alterado que cumplen al menos un criterio de acidosis perinatal (o reanimación en curso) y al menos dos signos clínicos tempranos de encefalopatía potencialmente evolutiva como se define en este documento:
Acidosis metabólica perinatal severa o resucitación cardiopulmonar en curso a los 5 min después del nacimiento:
Se debe cumplir al menos 1 de los siguientes 5 criterios
- Gasometría umbilical (o arterial o venosa confiable) dentro de los 30 minutos posteriores al nacimiento con pH
- Gasometría umbilical (o arterial o venosa confiable) dentro de los 30 minutos posteriores al nacimiento con déficit de base ≥16 mmol/l
- Necesidad de masaje cardíaco continuo a los 5 min o más después del parto
- Necesidad de administración de adrenalina durante la reanimación
- Puntaje APGAR ≤5 a los 10min Y
Signos clínicos tempranos de encefalopatía potencialmente evolutiva:
Se deben cumplir al menos 2 de los siguientes 4 criterios:
- Estado alterado de conciencia (respuesta reducida o ausente a la estimulación o hiperexcitabilidad)
- Hipotonía o hipertonía muscular grave,
- Respiración espontánea ausente o insuficiente (p. ej., solo jadeo) con necesidad de asistencia respiratoria a los 10 min después del nacimiento
- Reflejos primitivos anormales (ausencia de succión o mordaza o reflejo corneal o de Moro) o movimientos anormales (p. ej., correlatos clínicos potenciales de actividad convulsiva)
Criterio de exclusión
- edad gestacional inferior a 36 semanas
- peso al nacer por debajo de 2500 g
- edad posnatal > 30 min al final de la fase de cribado
- síndrome o malformación congénita grave que requiere cirugía neonatal o que afecta el resultado a largo plazo
- paciente considerado "moribundo" / "no viable" (por ejemplo, falta de actividad cardíaca espontánea y compresión torácica continua a los 30 minutos)
- decisión de "solo atención de comodidad" antes de la administración del fármaco del estudio
- los padres rechazaron la participación en el estudio como respuesta a las medidas de participación comunitaria
- ambos padres no hablan con suficiente fluidez el idioma o los idiomas nacionales del sitio del estudio o el inglés o no parecen tener la capacidad intelectual para comprender los procedimientos del estudio y dar su consentimiento a juicio del personal que había estado en contacto con la madre o el padre antes entrega.
- ambos padres/tutores menores de 18 años, en caso de padre/tutor soltero éste menor de 18 años
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador activo: Alopurinol
Alopurinol, polvo para inyección (PFI), administrado en dos dosis.
La primera dosis (20 mg/kg en 2 ml/kg de agua estéril para inyección) administrada tan pronto como se establezca el acceso intravenoso y no más de 30 minutos después del nacimiento y la segunda dosis (10 mg/kg en 1 ml/kg de agua estéril para inyección) 12 horas después.
La segunda dosis sólo se administrará en lactantes en hipotermia terapéutica.
Los bebés que se recuperan rápidamente y no reúnen los requisitos y, por lo tanto, no se someten a hipotermia, no recibirán una segunda dosis.
La administración se realizará mediante infusión continua utilizando una bomba de jeringa durante 10 minutos a través de un acceso venoso seguro.
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Alopurinol, polvo para inyección (PFI), administrado en dos dosis.
La primera dosis (20 mg/kg en 2 ml/kg de agua estéril para inyección) administrada tan pronto como se establezca el acceso intravenoso y no más de 30 minutos después del nacimiento y la segunda dosis (10 mg/kg en 1 ml/kg de agua estéril para inyección) 12 horas después.
La segunda dosis sólo se administrará en lactantes en hipotermia terapéutica.
Los bebés que se recuperan rápidamente y no reúnen los requisitos y, por lo tanto, no se someten a hipotermia, no recibirán una segunda dosis.
La administración se realizará mediante infusión continua utilizando una bomba de jeringa durante 10 minutos a través de un acceso venoso seguro.
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Comparador de placebos: Placebo
manitol, polvo para inyección (PFI), administrado en dos dosis.
La primera dosis (20 mg/kg en 2 ml/kg de agua estéril para inyección) administrada tan pronto como se establezca el acceso intravenoso y no más de 30 minutos después del nacimiento y la segunda dosis (10 mg/kg en 1 ml/kg de agua estéril para inyección) 12 horas después.
La segunda dosis sólo se administrará en lactantes en hipotermia terapéutica.
Los bebés que se recuperan rápidamente y no reúnen los requisitos y, por lo tanto, no se someten a hipotermia, no recibirán una segunda dosis.
La administración se realizará mediante infusión continua utilizando una bomba de jeringa durante 10 minutos a través de un acceso venoso seguro.
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Placebo (manitol, PFI, 20 mg/kg en el mismo volumen y en los mismos intervalos de tiempo que el grupo de intervención - (2da dosis 10 mg/kg solo si el lactante se somete a hipotermia terapéutica)).
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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muerte versus deterioro grave del desarrollo neurológico versus supervivencia sin deterioro grave del desarrollo neurológico
Periodo de tiempo: a la edad de 24 meses
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Cuando el deterioro grave del neurodesarrollo se define como cualquiera de los siguientes: retraso cognitivo o del lenguaje definido como una puntuación compuesta cognitiva o una puntuación compuesta de lenguaje en las Escalas de desarrollo de bebés y niños pequeños de Bayley (3.ª edición) < 85 y/o parálisis (PC) según los criterios SCPE [SCPE Dev Med Child Neurol 2000]. En caso de que falten los resultados de la prueba Bayley III, los resultados de Bayley II u otras pruebas de desarrollo o los resultados del cuestionario para padres PARCA-R pueden sustituir el resultado de la prueba Bayley III en un orden jerárquico predefinido. El criterio principal de valoración con tres respuestas mutuamente excluyentes (saludable, muerte, resultado compuesto para deterioro) se analizará en los dos grupos de tratamiento mediante un modelo logits generalizado según Bishop, Fienberg, Holanda 1975 con el procedimiento SAS 9.4 proc catmod. |
a la edad de 24 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Muerte o deterioro del neurodesarrollo (NDI)
Periodo de tiempo: a los 24 meses
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El criterio de valoración principal se reconstituirá como criterio de valoración secundario compuesto dicotomizado (supervivencia sin NDI versus muerte o puntaje compuesto de lenguaje <85 o puntaje compuesto cognitivo <85 o parálisis cerebral presente). En caso de que falten los resultados de la prueba Bayley III, los resultados de Bayley II u otras pruebas de desarrollo o los resultados del cuestionario para padres PARCA-R pueden sustituir el resultado de la prueba Bayley III en un orden jerárquico predefinido. Esto será analizado por Cochrane-Mantel-Haenszel-X²-Test. |
a los 24 meses
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Incidencia de muerte
Periodo de tiempo: a los 24 meses
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La incidencia de muerte será analizada por Cochrane-Mantel-Haenszel-X²-Test.
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a los 24 meses
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Incidencia de PC
Periodo de tiempo: a los 24 meses
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La incidencia de PC según los criterios SCPE [SCPE Dev Med Child Neurol 2000] se analizará mediante la prueba Cochrane-Mantel-Haenszel-X².
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a los 24 meses
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Puntuación GMFCS
Periodo de tiempo: a los 24 meses
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Se analizará la puntuación GMFCS-Score para la cuantificación de los efectos de la parálisis cerebral y otras deficiencias motoras (adaptado de Palisano et al. [Palisano Med Child Neurol 1997]) utilizando la hoja de puntuación ALBINO-GMFCS.
La puntuación GMFCS consta de seis categorías.
El análisis se realizará utilizando la prueba de Wilcoxon-Mann-Whitney.
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a los 24 meses
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Puntuación compuesta motora (Bayley III)
Periodo de tiempo: a los 24 meses
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Los datos numéricos de la puntuación compuesta motora se analizarán mediante la prueba de Wilcoxon-Mann-Whitney.
El uso de esta prueba tiene en cuenta el hecho de que los datos se cortarán debido a la falta de sensibilidad por debajo de los 50 puntos.
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a los 24 meses
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Motor-Composite-Score dicotomizado (Bayley III)
Periodo de tiempo: a los 24 meses
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La puntuación compuesta motora se dicotomizará en el punto de corte <85 frente a ≥85 y se analizará mediante la prueba Cochrane-Mantel-Haenszel-X².
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a los 24 meses
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Puntuación compuesta cognitiva (subescala cognitiva, Bayley III)
Periodo de tiempo: a los 24 meses
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Los datos numéricos de la puntuación compuesta cognitiva se analizarán mediante la prueba de Wilcoxon-Mann-Whitney.
El uso de esta prueba tiene en cuenta el hecho de que los datos se cortarán debido a la falta de sensibilidad por debajo de los 50 puntos.
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a los 24 meses
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Cognitive-Composite-Score dicotomizado (subescala cognitiva, Bayley III)
Periodo de tiempo: a los 24 meses
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La puntuación cognitiva compuesta se dicotomizará en el punto de corte <85 versus ≥85 y se analizará mediante la prueba Cochrane-Mantel-Haenszel-X².
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a los 24 meses
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Puntuación compuesta de lenguaje (subescala de lenguaje, Bayley III)
Periodo de tiempo: a los 24 meses
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Los datos numéricos sin procesar de la puntuación compuesta del idioma se analizarán mediante la prueba de Wilcoxon Mann-Whitney.
El uso de esta prueba tiene en cuenta el hecho de que los datos se cortarán debido a la falta de sensibilidad por debajo de los 50 puntos.
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a los 24 meses
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Language-Composite-Score dicotomizado (subescala de lenguaje, Bayley III)
Periodo de tiempo: a los 24 meses
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La puntuación compuesta del idioma se dicotomizará en el punto de corte <85 frente a ≥85 y se analizará mediante la prueba Cochrane-Mantel-Haenszel-X².
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a los 24 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Director de estudio: Axel Franz, Prof. Dr., University Children's Hospital Tuebingen
- Investigador principal: Rüdiger Mario, Prof. Dr., University Children's Hospital Dresden
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Maiwald CA, Annink KV, Rudiger M, Benders MJNL, van Bel F, Allegaert K, Naulaers G, Bassler D, Klebermass-Schrehof K, Vento M, Guimaraes H, Stiris T, Cattarossi L, Metsaranta M, Vanhatalo S, Mazela J, Metsvaht T, Jacobs Y, Franz AR; ALBINO Study Group. Effect of allopurinol in addition to hypothermia treatment in neonates for hypoxic-ischemic brain injury on neurocognitive outcome (ALBINO): study protocol of a blinded randomized placebo-controlled parallel group multicenter trial for superiority (phase III). BMC Pediatr. 2019 Jun 27;19(1):210. doi: 10.1186/s12887-019-1566-8.
- Annink KV, Franz AR, Derks JB, Rudiger M, Bel FV, Benders MJNL. Allopurinol: Old Drug, New Indication in Neonates? Curr Pharm Des. 2017;23(38):5935-5942. doi: 10.2174/1381612823666170918123307.
- Deferm N, Annink KV, Faelens R, Schroth M, Maiwald CA, Bakkali LE, van Bel F, Benders MJNL, van Weissenbruch MM, Hagen A, Smits A, Annaert P, Franz AR, Allegaert K; ALBINO Study Group. Glomerular Filtration Rate in Asphyxiated Neonates Under Therapeutic Whole-Body Hypothermia, Quantified by Mannitol Clearance. Clin Pharmacokinet. 2021 Jul;60(7):897-906. doi: 10.1007/s40262-021-00991-6. Epub 2021 Feb 21.
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- Agentes Protectores
- Agentes natriuréticos
- Diuréticos, Osmóticos
- Diuréticos
- Antioxidantes
- Eliminadores de radicales libres
- Supresores de gota
- Manitol
- Alopurinol
Otros números de identificación del estudio
- ALBINO
- 2016-000222-19 (Número EudraCT)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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