Efeito do alopurinol para lesão cerebral hipóxico-isquêmica no resultado neurocognitivo (ALBINO)
Efeito do ALlopurinol em adição à hipotermia para lesão cerebral hipóxica-isquêmica no resultado neurocognitivo - um estudo multicêntrico de grupo paralelo randomizado cego controlado por placebo para superioridade (Fase III)
A encefalopatia hipóxico-isquêmica neonatal (EHI) é uma das principais causas de morte ou incapacidade de longo prazo em bebês nascidos a termo no mundo ocidental, afetando cerca de 1-4 por 1.000 nascidos vivos e, consequentemente, cerca de 5-20.000 lactentes por ano na Europa.
O tratamento hipotérmico tornou-se a única terapia estabelecida para melhorar o resultado após insultos hipóxico-isquêmicos perinatais. Apesar da hipotermia e dos cuidados intensivos neonatais, 45-50% das crianças afetadas morrem ou sofrem de comprometimento do desenvolvimento neurológico de longo prazo. Intervenções neuroprotetoras adicionais, além da hipotermia, são necessárias para melhorar ainda mais seu resultado.
O alopurinol é um inibidor da xantina oxidase e reduz a produção de radicais de oxigênio e danos cerebrais em estudos experimentais, animais e humanos iniciais de isquemia e reperfusão.
Este projeto tem como objetivo avaliar a eficácia e a segurança do alopurinol administrado imediatamente após o nascimento a lactentes próximos ao termo com EHI, além do tratamento hipotérmico.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Durante o trabalho de parto e o parto, vários eventos (como descolamento prematuro da placenta, ruptura uterina, complicações do cordão umbilical etc.) . A EHI está associada ao desenvolvimento de deficiência motora, cognitiva, neurossensorial e de memória a longo prazo e é um dos problemas fundamentais na medicina perinatal, afetando cerca de 5.000-20.000 bebês/ano na Europa (ou 1-4/1.000 nascidos vivos nas sociedades ocidentais ) e aproximadamente 1 milhão de bebês/ano em todo o mundo.
Em lactentes nascidos a termo com asfixia perinatal e EHI pós-natal, a lesão cerebral se origina predominantemente no período perinatal imediato (em contraste com uma lesão cerebral adquirida no período pré-natal mais distante), conforme indicado pela falta de lesão cerebral já estabelecida na ressonância magnética pós-natal precoce. Consequentemente, a lesão cerebral nessa população pode ser potencialmente melhorada por intervenções farmacológicas pós-natais.
A incapacidade motora mais comum decorrente da EHI é a "paralisia cerebral", o outro desfecho adverso importante é a incapacidade cognitiva, que impede os pacientes afetados de levarem suas vidas de forma independente (sem assistência e/ou suporte financeiro).
A única causa principal de EHI é um evento hipóxico/isquêmico perinatal (asfixia perinatal). Este insulto hipóxico pode causar morte imediata (necrose) e tardia (apoptose) de células (especialmente neuronais), as últimas responsáveis por uma quantidade substancial de danos cerebrais permanentes associados à HIE. Embora nenhuma intervenção seja conhecida para prevenir a necrose, a morte celular retardada por apoptose pode ser reduzida por intervenções terapêuticas: a apoptose é em parte causada por falha secundária de energia que pode ser reduzida por tratamento hipotérmico.
A apoptose também é causada pela produção mediada pela xantina oxidase de radicais citotóxicos de oxigênio durante a reperfusão, e há evidências de que o alopurinol, um inibidor da xantina oxidase, reduz a morte celular tardia em modelos animais de asfixia perinatal e isquemia/reperfusão.
O alopurinol previne a degradação da adenosina, a formação de radicais de oxigênio, preserva a integridade do receptor NMDA e, consequentemente, pode reduzir a lesão cerebral na EHI por vários mecanismos de ação independentes do efeito benéfico comprovado do tratamento hipotérmico no metabolismo energético celular. Um benefício adicional (ou mesmo sinérgico?) efeito do alopurinol em adição à hipotermia pode, portanto, ser esperado.
Como não eram conhecidas preocupações de segurança no início deste estudo em relação à administração de altas doses de Alopurinol a recém-nascidos, um estudo de fase III foi planejado em vez de um estudo piloto ou um projeto adaptativo. O acompanhamento rigoroso das imagens de RM, juntamente com o relatório de todos os dados relevantes de segurança para um Comitê de Monitoramento de Dados (que inclui especialistas em imagens cerebrais não envolvidos no estudo) garante a segurança dos pacientes.
O objetivo principal deste estudo é avaliar se os recém-nascidos com asfixia e sinais clínicos precoces de encefalopatia hipóxico-isquêmica se beneficiarão com o alopurinol administrado precocemente em comparação com o placebo, ambos além do padrão de atendimento, em relação ao acompanhamento a longo prazo, como comprometimento grave do desenvolvimento neurológico ou morte aos dois anos.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 3
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Oldershausen Gabriele
- Número de telefone: +49 7071 29-86176
- E-mail: Albino@med.uni-tuebingen.de
Locais de estudo
-
-
-
Tübingen, Alemanha, 72076
- Recrutamento
- University Hospital Tübingen
-
Contato:
- Axel R Franz, MD
- Número de telefone: +49707129
- E-mail: albino@med.uni-tuebingen.de
-
Contato:
- Gabriele von Oldershausen
- Número de telefone: +49707129
- E-mail: albino@med.uni-tuebingen.de
-
Subinvestigador:
- Christian Maiwald, MD
-
Subinvestigador:
- Jörg Arand, MD
-
Investigador principal:
- Axel R Franz, MD
-
-
-
-
-
Leuven, Bélgica, 3000
- Recrutamento
- Katholieke Universiteit Leuven
-
Contato:
- Karel Allegaert, Prof. Dr.
-
Contato:
- Gunnar Naulaers, Prof. Dr.
-
-
-
-
-
Valencia, Espanha, 46026
- Recrutamento
- Para La Investigacion Del Hospital UniversitarioLa Fe De La Comunidad Valenciana
-
Contato:
- Maximo Vento, Prof. MD PhD
-
-
-
-
-
Tartu, Estônia, 50090
- Recrutamento
- Tartu Ulikool
-
Contato:
- Renata Poláčková, Prof. Dr.
-
-
-
-
-
Helsinki, Finlândia, 00029
- Recrutamento
- Helsingin Ja Uudenmaan Sairaanhoitopiirin Kuntayhtymä
-
Contato:
- Marjo Metsäranta, Dr.
-
-
-
-
-
Utrecht, Holanda, 3584 CX
- Recrutamento
- Universitair Medisch Centrum Utrecht
-
Contato:
- Manon Benders, Prof. MD PhD
-
-
-
-
-
Udine, Itália, 33100
- Recrutamento
- Università degli Studi di Udine
-
Contato:
- Isabella Mauro, MD
-
-
-
-
-
Oslo, Noruega, 0450
- Recrutamento
- Oslo Universitetssykehus HF
-
Contato:
- Tom Stiris, Prof. MD PhD
-
-
-
-
-
Poznań, Polônia, 61701
- Retirado
- Uniwersytet Medyczny Im Karola Marcinkowskiego W Poznaniu
-
-
-
-
-
Porto, Portugal, 4099 002
- Retirado
- Universidade do Porto
-
-
-
-
-
Zuerich, Suíça, 8006
- Recrutamento
- Universitaet Zuerich
-
Contato:
- Dirk Bassler, Prof. Dr.
-
-
-
-
-
Wien, Áustria, 1090
- Recrutamento
- Medizinische Universitaet Wien
-
Contato:
- Katrin Klebermaß-Schrehof, Assoz. Prof.
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão
Recém-nascidos a termo e quase-termo com história de trabalho de parto perturbado que atendem a pelo menos um critério de acidose perinatal (ou ressuscitação contínua) e pelo menos dois sinais clínicos precoces de encefalopatia potencialmente evolutiva, conforme definido neste documento:
Acidose metabólica perinatal grave ou ressuscitação cardiopulmonar em andamento 5 minutos após o nascimento:
Pelo menos 1 dos 5 critérios a seguir deve ser atendido
- Gasometria umbilical (ou arterial ou venosa confiável) dentro de 30 minutos após o nascimento com pH
- Gasometria umbilical (ou arterial ou venosa confiável) dentro de 30 minutos após o nascimento com déficit de base ≥16 mmol/l
- Necessidade de massagem cardíaca contínua em/além de 5 min pós-natal
- Necessidade de administração de adrenalina durante a ressuscitação
- Pontuação de APGAR ≤5 aos 10 minutos E
Sinais clínicos precoces de encefalopatia potencialmente evolutiva:
Pelo menos 2 dos 4 critérios a seguir devem ser atendidos:
- Estado alterado de consciência (resposta reduzida ou ausente à estimulação ou hiperexcitabilidade)
- Hipotonia ou hipertonia muscular grave,
- Respiração espontânea ausente ou insuficiente (por exemplo, apenas ofegante) com necessidade de suporte respiratório aos 10 minutos pós-natal
- Reflexos primitivos anormais (ausência de sucção ou engasgo ou reflexo corneano ou de Moro) ou movimentos anormais (por exemplo, potenciais correlatos clínicos de atividade convulsiva)
Critério de exclusão
- idade gestacional abaixo de 36 semanas
- peso ao nascer abaixo de 2500 g
- idade pós-natal >30min no final da fase de triagem
- malformação congênita grave ou síndrome que requer cirurgia neonatal ou afeta o resultado a longo prazo
- paciente considerado "moribundo" / "inviável" (por exemplo, falta de atividade cardíaca espontânea e compressão torácica contínua aos 30min)
- decisão de "somente cuidados de conforto" antes da administração do medicamento do estudo
- os pais recusaram a participação no estudo como resposta a medidas de envolvimento da comunidade
- ambos os pais são insuficientemente fluentes no(s) idioma(s) nacional(is) do local de estudo ou inglês ou não parecem ter capacidade intelectual para entender os procedimentos do estudo e para dar consentimento conforme julgado pelo pessoal que esteve em contato com a mãe/pai antes Entrega.
- ambos os pais/responsáveis menores de 18 anos, no caso de pais/responsáveis solteiros este menor de 18 anos
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
|
Comparador Ativo: Alopurinol
Alopurinol, pó para injeção (PFI), administrado em duas doses.
Primeira dose (20 mg/kg em 2ml/kg de água estéril para injeção) administrada assim que o acesso intravenoso for estabelecido e até 30 minutos após o nascimento e segunda dose (10mg/kg em 1ml/kg de água estéril para injeção) 12 horas depois.
A segunda dose só será administrada a lactentes em hipotermia terapêutica.
Bebês que se recuperam rapidamente e não se qualificam e, portanto, não sofrem hipotermia, não receberão uma segunda dose.
A administração será por infusão contínua usando uma bomba de seringa durante 10 minutos por meio de acesso venoso seguro.
|
Alopurinol, pó para injeção (PFI), administrado em duas doses.
Primeira dose (20 mg/kg em 2ml/kg de água estéril para injeção) administrada assim que o acesso intravenoso for estabelecido e até 30 minutos após o nascimento e segunda dose (10mg/kg em 1ml/kg de água estéril para injeção) 12 horas depois.
A segunda dose só será administrada a lactentes em hipotermia terapêutica.
Bebês que se recuperam rapidamente e não se qualificam e, portanto, não sofrem hipotermia, não receberão uma segunda dose.
A administração será por infusão contínua usando uma bomba de seringa durante 10 minutos por meio de acesso venoso seguro.
|
|
Comparador de Placebo: Placebo
manitol, pó para injeção (PFI), administrado em duas doses.
Primeira dose (20 mg/kg em 2ml/kg de água estéril para injeção) administrada assim que o acesso intravenoso for estabelecido e até 30 minutos após o nascimento e segunda dose (10mg/kg em 1ml/kg de água estéril para injeção) 12 horas depois.
A segunda dose só será administrada a lactentes em hipotermia terapêutica.
Bebês que se recuperam rapidamente e não se qualificam e, portanto, não sofrem hipotermia, não receberão uma segunda dose.
A administração será por infusão contínua usando uma bomba de seringa durante 10 minutos por meio de acesso venoso seguro.
|
Placebo (Manitol, PFI, 20mg/kg no mesmo volume e nos mesmos intervalos de tempo do grupo intervenção - (2ª dose 10mg/kg somente se lactente for submetido a hipotermia terapêutica)).
|
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
morte versus comprometimento grave do neurodesenvolvimento versus sobrevivência sem comprometimento grave do neurodesenvolvimento
Prazo: aos 24 meses
|
Quando o comprometimento grave do neurodesenvolvimento é definido como qualquer um dos seguintes: atraso cognitivo ou de linguagem definido como uma pontuação composta cognitiva ou uma pontuação composta de linguagem nas Escalas Bayley de Desenvolvimento Infantil e Infantil (3ª edição) < 85 e/ou cerebral paralisia cerebral (PC) de acordo com os critérios SCPE [SCPE Dev Med Child Neurol 2000]. Em caso de falta de resultados do teste Bayley III, os resultados do teste Bayley II ou outros testes de desenvolvimento ou os resultados do questionário PARCA-R para os pais podem substituir o resultado do teste Bayley III em uma ordem hierárquica predefinida. O endpoint primário com três respostas mutuamente exclusivas (saudável, morte, resultado composto para deficiência) será analisado nos dois grupos de tratamento por um modelo logits generalizado de acordo com Bishop, Fienberg, Holland 1975 com o procedimento SAS 9.4 proc catmod. |
aos 24 meses
|
Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Morte ou comprometimento do neurodesenvolvimento (NDI)
Prazo: aos 24 meses
|
O endpoint primário será reconstituído como endpoint secundário composto dicotomizado (sobrevivência sem NDI versus morte ou pontuação composta de linguagem <85 ou pontuação composta cognitiva <85 ou paralisia cerebral presente). Em caso de falta de resultados do teste Bayley III, os resultados do teste Bayley II ou outros testes de desenvolvimento ou os resultados do questionário PARCA-R para os pais podem substituir o resultado do teste Bayley III em uma ordem hierárquica predefinida. Isso será analisado pelo Cochrane-Mantel-Haenszel-X²-Test. |
aos 24 meses
|
|
Incidência de Morte
Prazo: aos 24 meses
|
A incidência de óbito será analisada pelo Cochrane-Mantel-Haenszel-X²-Test.
|
aos 24 meses
|
|
Incidência de PC
Prazo: aos 24 meses
|
A incidência de PC de acordo com os critérios SCPE [SCPE Dev Med Child Neurol 2000] será analisada pelo Cochrane-Mantel-Haenszel-X²-Test.
|
aos 24 meses
|
|
Pontuação do GMFCS
Prazo: aos 24 meses
|
O GMFCS-Score para quantificação dos efeitos da paralisia cerebral e outras deficiências motoras (adaptado de Palisano et al. [Palisano Med Child Neurol 1997]) usando a folha de pontuação ALBINO-GMFCS será analisado.
A pontuação do GMFCS consiste em seis categorias.
A análise será feita pelo teste de Wilcoxon-Mann-Whitney.
|
aos 24 meses
|
|
Pontuação composta motora (Bayley III)
Prazo: aos 24 meses
|
Os dados numéricos do escore composto motor serão analisados por meio do teste de Wilcoxon-Mann-Whitney.
A utilização deste teste leva em consideração o fato de que os dados serão cortados por falta de sensibilidade abaixo de 50 pontos.
|
aos 24 meses
|
|
Motor-Composite-Score dicotomizado (Bayley III)
Prazo: aos 24 meses
|
O escore composto motor será dicotomizado no ponto de corte <85 versus ≥85 e analisado pelo Cochrane-Mantel-Haenszel-X²-Test.
|
aos 24 meses
|
|
Pontuação composta cognitiva (subescala cognitiva, Bayley III)
Prazo: aos 24 meses
|
Os dados numéricos do escore cognitivo composto serão analisados por meio do teste de Wilcoxon-Mann-Whitney.
A utilização deste teste leva em consideração o fato de que os dados serão cortados por falta de sensibilidade abaixo de 50 pontos.
|
aos 24 meses
|
|
Pontuação Cognitiva-Composta dicotomizada (subescala cognitiva, Bayley III)
Prazo: aos 24 meses
|
O escore cognitivo composto será dicotomizado no ponto de corte <85 versus ≥85 e analisado pelo Cochrane-Mantel-Haenszel-X²-Test.
|
aos 24 meses
|
|
Pontuação composta de linguagem (subescala de linguagem, Bayley III)
Prazo: aos 24 meses
|
Os dados numéricos brutos do escore composto de linguagem serão analisados por meio do teste de Wilcoxon Mann-Whitney.
A utilização deste teste leva em consideração o fato de que os dados serão cortados por falta de sensibilidade abaixo de 50 pontos.
|
aos 24 meses
|
|
Language-Composite-Score dicotomizado (subescala de linguagem, Bayley III)
Prazo: aos 24 meses
|
A pontuação composta de linguagem será dicotomizada no ponto de corte <85 versus ≥85 e analisada por Cochrane-Mantel-Haenszel-X²-Test
|
aos 24 meses
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Diretor de estudo: Axel Franz, Prof. Dr., University Children's Hospital Tuebingen
- Investigador principal: Rüdiger Mario, Prof. Dr., University Children's Hospital Dresden
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Maiwald CA, Annink KV, Rudiger M, Benders MJNL, van Bel F, Allegaert K, Naulaers G, Bassler D, Klebermass-Schrehof K, Vento M, Guimaraes H, Stiris T, Cattarossi L, Metsaranta M, Vanhatalo S, Mazela J, Metsvaht T, Jacobs Y, Franz AR; ALBINO Study Group. Effect of allopurinol in addition to hypothermia treatment in neonates for hypoxic-ischemic brain injury on neurocognitive outcome (ALBINO): study protocol of a blinded randomized placebo-controlled parallel group multicenter trial for superiority (phase III). BMC Pediatr. 2019 Jun 27;19(1):210. doi: 10.1186/s12887-019-1566-8.
- Annink KV, Franz AR, Derks JB, Rudiger M, Bel FV, Benders MJNL. Allopurinol: Old Drug, New Indication in Neonates? Curr Pharm Des. 2017;23(38):5935-5942. doi: 10.2174/1381612823666170918123307.
- Deferm N, Annink KV, Faelens R, Schroth M, Maiwald CA, Bakkali LE, van Bel F, Benders MJNL, van Weissenbruch MM, Hagen A, Smits A, Annaert P, Franz AR, Allegaert K; ALBINO Study Group. Glomerular Filtration Rate in Asphyxiated Neonates Under Therapeutic Whole-Body Hypothermia, Quantified by Mannitol Clearance. Clin Pharmacokinet. 2021 Jul;60(7):897-906. doi: 10.1007/s40262-021-00991-6. Epub 2021 Feb 21.
Links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Processos Patológicos
- Doenças cardiovasculares
- Doenças Vasculares
- Distúrbios Cerebrovasculares
- Doenças do Sistema Nervoso Central
- Doenças do Sistema Nervoso
- Ferimentos e Lesões
- Trauma Craniocerebral
- Trauma, Sistema Nervoso
- Sinais e Sintomas Respiratórios
- Isquemia Cerebral
- Isquemia
- Lesões cerebrais
- Doenças Cerebrais
- Hipóxia
- Hipóxia, Cérebro
- Hipóxia-Isquemia, Cérebro
- Lactente, Recém Nascido, Doenças
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Inibidores Enzimáticos
- Agentes Antirreumáticos
- Antimetabólitos
- Agentes de proteção
- Agentes Natriuréticos
- Diuréticos, Osmóticos
- Diuréticos
- Antioxidantes
- Eliminadores de Radicais Livres
- Supressores de Gota
- Manitol
- Alopurinol
Outros números de identificação do estudo
- ALBINO
- 2016-000222-19 (Número EudraCT)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .
Ensaios clínicos em Alopurinol
-
XueMei GuoShengjing Hospital; The People's Hospital of Liaoning ProvinceAinda não está recrutandoObesidade | GotaChina