神経認知転帰に対する低酸素性虚血性脳損傷に対するアロプリノールの効果 (ALBINO)
低酸素性虚血性脳損傷に対する低体温療法に加えてアロプリノールが神経認知転帰に及ぼす影響 - 優越性に関する盲検無作為化プラセボ対照並行群多施設試験 (第 III 相)
新生児低酸素性虚血性脳症 (HIE) は、西洋世界で正期産の乳児の死亡または長期障害の主な原因であり、1,000 人の生児出生あたり約 1 ～ 4 人、結果として約 5 ～ 20,000 人に影響を与えます。 ヨーロッパでは年間乳児。
低体温治療は、周産期の低酸素性虚血性発作後の転帰を改善する唯一の確立された治療法になりました。 低体温症と新生児集中治療にもかかわらず、影響を受けた子供の 45 ～ 50% が死亡するか、長期的な神経発達障害に苦しんでいます。 低体温以外の追加の神経保護介入は、結果をさらに改善するために保証されています。
アロプリノールはキサンチンオキシダーゼ阻害剤であり、虚血と再灌流に関する実験的、動物的、および初期のヒト研究において、酸素ラジカルの生成と脳損傷を軽減します。
このプロジェクトでは、低体温療法に加えて、HIE の近期産児にアロプリノールを出生直後に投与した場合の有効性と安全性を評価することを目的としています。
調査の概要
詳細な説明
分娩中および出産中のさまざまな出来事（胎盤早期剥離、子宮破裂、臍帯合併症など）により、新生児の脳の酸素供給および/または灌流が障害され、「低酸素性虚血性脳症」（HIE）と呼ばれる脳損傷を引き起こす可能性があります。 。 HIE は、長期にわたる運動障害、認知障害、神経感覚障害、記憶障害の発症に関連しており、周産期医療における根本的な問題の 1 つであり、ヨーロッパでは年間約 5,000 ～ 20,000 人の乳児 (西洋社会では出生 1,000 人に 1 ～ 4 人) が罹患しています。 ）、世界中で年間約 100 万人の幼児がいます。
周産期仮死および出生後 HIE を伴う正期産児では、出生後早期の MRI ですでに確立された脳損傷がないことが示すように、脳損傷は主に周産期直後に発生します (出生前に後天的に発生する脳損傷とは対照的に)。 したがって、この集団における脳損傷は、出生後の薬理学的介入によって改善される可能性があります。
HIE に起因する最も一般的な運動障害は「脳性麻痺」であり、もう 1 つの主要な有害転帰は認知障害であり、これにより、影響を受けた患者は（援助や経済的支援なしで）自立した生活を送ることができなくなります。
HIE の唯一の主な原因は、周産期の低酸素/虚血性イベント (周産期仮死) です。 この低酸素損傷は、（特に神経細胞）細胞の即時死（壊死）および遅発死（アポトーシス）を引き起こす可能性があり、後者は、HIEに関連するかなりの量の永続的な脳損傷の原因となります。 壊死を防ぐ介入は知られていないが、アポトーシスによる遅発性細胞死は治療介入によって減少させることができる。アポトーシスの一部は二次エネルギー不全によって引き起こされ、これは低体温治療によって減少させることができる。
アポトーシスは、再灌流中のキサンチンオキシダーゼを介した細胞毒性酸素ラジカルの生成によっても引き起こされ、キサンチンオキシダーゼ阻害剤であるアロプリノールが、周産期仮死および虚血/再灌流の動物モデルにおいて遅延細胞死を減少させるという証拠があります。
アロプリノールは、アデノシンの分解、酸素ラジカルの形成を防ぎ、NMDA 受容体の完全性を維持し、その結果、細胞エネルギー代謝に対する低体温治療の証明された有益な効果とは独立したいくつかの作用機序によって、HIE における脳損傷を軽減する可能性があります。 さらに有益な（あるいは相乗効果さえも？） そのため、低体温症に加えてアロプリノールの効果も期待できます。
この研究の開始時点では、新生児への高用量のアロプリノール投与であっても安全性に関する懸念は知られていなかったため、パイロット研究や適応型デザインの代わりに第III相研究が計画されました。 MR 画像の綿密な追跡調査と、すべての安全関連データのデータ監視委員会 (研究には関与しない脳画像の専門家が含まれる) への報告により、患者の安全が確保されます。
この研究の主な目的は、仮死と低酸素性虚血性脳症の初期の臨床症状のある新生児が、標準治療に加えて、重度の神経発達障害などの長期追跡に関して、プラセボと比較してアロプリノールの早期投与から利益を得られるかどうかを評価することです。もしくは2年で死亡。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ 3
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Oldershausen Gabriele
- 電話番号：+49 7071 29-86176
- メール：Albino@med.uni-tuebingen.de
研究場所
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Udine、イタリア、33100
- 募集
- Università degli Studi di Udine
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コンタクト：
- Isabella Mauro, MD
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Tartu、エストニア、50090
- 募集
- Tartu Ulikool
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コンタクト：
- Renata Poláčková, Prof. Dr.
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Utrecht、オランダ、3584 CX
- 募集
- Universitair Medisch Centrum Utrecht
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コンタクト：
- Manon Benders, Prof. MD PhD
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Wien、オーストリア、1090
- 募集
- Medizinische Universitaet Wien
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コンタクト：
- Katrin Klebermaß-Schrehof, Assoz. Prof.
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Zuerich、スイス、8006
- 募集
- Universitaet Zuerich
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コンタクト：
- Dirk Bassler, Prof. Dr.
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Valencia、スペイン、46026
- 募集
- Para La Investigacion Del Hospital UniversitarioLa Fe De La Comunidad Valenciana
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コンタクト：
- Maximo Vento, Prof. MD PhD
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Tübingen、ドイツ、72076
- 募集
- University Hospital Tübingen
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コンタクト：
- Axel R Franz, MD
- 電話番号：+49707129
- メール：albino@med.uni-tuebingen.de
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コンタクト：
- Gabriele von Oldershausen
- 電話番号：+49707129
- メール：albino@med.uni-tuebingen.de
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副調査官：
- Christian Maiwald, MD
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副調査官：
- Jörg Arand, MD
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主任研究者：
- Axel R Franz, MD
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Oslo、ノルウェー、0450
- 募集
- Oslo universitetssykehus HF
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コンタクト：
- Tom Stiris, Prof. MD PhD
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Helsinki、フィンランド、00029
- 募集
- Helsingin Ja Uudenmaan Sairaanhoitopiirin Kuntayhtymä
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コンタクト：
- Marjo Metsäranta, Dr.
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Leuven、ベルギー、3000
- 募集
- Katholieke Universiteit Leuven
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コンタクト：
- Karel Allegaert, Prof. Dr.
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コンタクト：
- Gunnar Naulaers, Prof. Dr.
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Porto、ポルトガル、4099 002
- 引きこもった
- Universidade do Porto
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Poznań、ポーランド、61701
- 引きこもった
- Uniwersytet Medyczny Im Karola Marcinkowskiego W Poznaniu
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準
周産期アシドーシス（または進行中の蘇生）の少なくとも1つの基準、および本明細書で定義される潜在的に進行する脳症の少なくとも2つの初期臨床徴候を満たす、分娩障害の病歴を持つ満期産児および近産児：
重度の周産期代謝性アシドーシスまたは生後 5 分での継続的な心肺蘇生法:
次の 5 つの基準のうち少なくとも 1 つを満たす必要があります。
- 出生後30分以内の臍（または動脈または信頼できる静脈）の血液ガスとpH
- 出生後 30 分以内の臍帯（または動脈または信頼できる静脈）血液ガス ≥16 mmol/l の塩基欠損
- 生後5分以降の継続的な心臓マッサージの必要性
- 蘇生中のアドレナリン投与の必要性
- -10分でAPGARスコア≤5 AND
進行する可能性のある脳症の初期の臨床徴候:
次の 4 つの基準のうち少なくとも 2 つを満たす必要があります。
- 意識状態の変化（刺激または過興奮に対する反応の低下または欠如）
- 重度の筋緊張低下または筋緊張亢進、
- 生後10分で呼吸補助が必要な、自発呼吸の欠如または不十分（例えば、あえぎのみ）
- 原始反射の異常（吸啜反射、ギャグ反射、角膜反射、モロ反射の欠如）または運動異常（例：発作活動の臨床的相関の可能性）
除外基準
- 妊娠36週未満
- 出生時体重2500g以下
- スクリーニング段階の終了時に生後年齢> 30分
- 新生児手術を必要とする、または長期転帰に影響を与える重度の先天性奇形または症候群
- 患者は「瀕死」/「生存不能」と見なされます (例えば、自発的な心臓活動の欠如と 30 分間の継続的な胸骨圧迫)
- 治験薬投与前の「コンフォートケアのみ」の決定
- 保護者は、地域社会への関与の措置への対応として、研究への参加を辞退しました
- 両親ともに研究施設の国語または英語に十分に流暢ではないか、研究手順を理解して同意を与える知的能力を持っていないように思われる。配達。
- 両親/保護者ともに18歳未満、片親/保護者の場合はこちらが18歳未満
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：4倍
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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アクティブコンパレータ：アロプリノール
アロプリノール、注射用粉末（PFI）、2回投与。
静脈アクセスが確立されたらすぐに生後 30 分以内に 1 回目の投与 (2ml/kg の注射用滅菌水で 20mg/kg) を行い、その 12 時間後に 2 回目の投与 (1ml/kg の注射用滅菌水で 10mg/kg) を行います。
2 回目の投与は、低体温療法を受けている乳児にのみ投与されます。
急速に回復し、低体温療法を受ける資格がないために低体温療法を受けない乳児は、2 回目の接種を受けません。
投与は、安全な静脈アクセスを介して、シリンジポンプを使用して10分以上持続的に注入することによって行われます。
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アロプリノール、注射用粉末（PFI）、2回投与。
静脈アクセスが確立されたらすぐに生後 30 分以内に 1 回目の投与 (2ml/kg の注射用滅菌水で 20mg/kg) を行い、その 12 時間後に 2 回目の投与 (1ml/kg の注射用滅菌水で 10mg/kg) を行います。
2 回目の投与は、低体温療法を受けている乳児にのみ投与されます。
急速に回復し、低体温療法を受ける資格がないために低体温療法を受けない乳児は、2 回目の接種を受けません。
投与は、安全な静脈アクセスを介して、シリンジポンプを使用して10分以上持続的に注入することによって行われます。
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プラセボコンパレーター：プラセボ
マンニトール、注射用粉末（PFI）、2回投与。
静脈アクセスが確立されたらすぐに生後 30 分以内に 1 回目の投与 (2ml/kg の注射用滅菌水で 20mg/kg) を行い、その 12 時間後に 2 回目の投与 (1ml/kg の注射用滅菌水で 10mg/kg) を行います。
2 回目の投与は、低体温療法を受けている乳児にのみ投与されます。
急速に回復し、低体温療法を受ける資格がないために低体温療法を受けない乳児は、2 回目の接種を受けません。
投与は、安全な静脈アクセスを介して、シリンジポンプを使用して10分以上持続的に注入することによって行われます。
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プラセボ (マンニトール、PFI、20mg/kg を介入群と同じ量、同じ時間間隔で - (乳児が治療的低体温療法を受ける場合のみ 2 回目の投与量は 10mg/kg))。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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死亡 vs 重度の神経発達障害 vs 重度の神経発達障害なしの生存
時間枠：生後24ヶ月のとき
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重度の神経発達障害が以下のいずれかとして定義される場合: ベイリー幼児発達尺度 (第 3 版) の認知複合スコアまたは言語複合スコアとして定義される認知または言語の遅れ < 85 および/または脳SCPE 基準 [SCPE Dev Med Child Neurol 2000] による麻痺 (CP)。 Bayley III 検査結果が欠落している場合は、Bayley II またはその他の発達検査結果、または PARCA-R 保護者アンケート結果が、事前に定義された階層順序で Bayley III 検査結果の代わりとなる場合があります。 3 つの相互に排他的な応答 (健康、死亡、機能障害の複合転帰) を含む主要エンドポイントは、SAS 9.4 手順 proc catmod を使用した Bishop, Fienberg, Holland 1975 に準拠した一般化ロジット モデルによって 2 つの治療群で分析されます。 |
生後24ヶ月のとき
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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死亡または神経発達障害 (NDI)
時間枠：24ヶ月のとき
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主要評価項目は、二分化複合副次評価項目 (NDI なしの生存 vs 死亡、言語複合スコア < 85、認知複合スコア < 85、または脳性麻痺の有無) として再構成されます。 Bayley III 検査結果が欠落している場合は、Bayley II またはその他の発達検査結果、または PARCA-R 保護者アンケート結果が、事前に定義された階層順序で Bayley III 検査結果の代わりとなる場合があります。 これはコクラン・マンテル・ヘンゼル・X²テストによって分析されます。 |
24ヶ月のとき
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死亡の発生率
時間枠：24ヶ月のとき
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死亡の発生率はコクラン・マンテル・ヘンゼル・X²テストによって分析されます。
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24ヶ月のとき
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CPの発生率
時間枠：24ヶ月のとき
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SCPE 基準 [SCPE Dev Med Child Neurol 2000] に従った CP の発生率は、Cochrane-Mantel-Haenszel-X²-Test によって分析されます。
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24ヶ月のとき
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GMFCS スコア
時間枠：24ヶ月のとき
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ALBINO-GMFCS スコアシートを使用して、脳性麻痺およびその他の運動障害の影響を定量化するための GMFCS スコア (Palisano et al. [Palisano Med Child Neurol 1997] から改変) を分析します。
GMFCS スコアは 6 つのカテゴリで構成されます。
分析は Wilcoxon-Mann-Whitney 検定を使用して行われます。
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24ヶ月のとき
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モーター複合スコア (Bayley III)
時間枠：24ヶ月のとき
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運動複合スコアの数値データは、Wilcoxon-Mann-Whitney 検定を使用して分析されます。
このテストの使用は、50 ポイント未満の感度の欠如によりデータがカットされるという事実を考慮しています。
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24ヶ月のとき
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モーター-複合スコアの二分化 (Bayley III)
時間枠：24ヶ月のとき
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運動複合スコアは、85 未満と 85 以上のカットオフで二分され、コクラン・マンテル・ヘンゼル・X² テストによって分析されます。
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24ヶ月のとき
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Cognitive-Composite-Score (認知サブスケール、Bayley III)
時間枠：24ヶ月のとき
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認知複合スコアの数値データは、Wilcoxon-Mann-Whitney テストを使用して分析されます。
このテストの使用は、50 ポイント未満の感度の欠如によりデータがカットされるという事実を考慮しています。
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24ヶ月のとき
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二分化された認知-複合スコア (認知サブスケール、Bayley III)
時間枠：24ヶ月のとき
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認知複合スコアは、85 未満と 85 以上のカットオフで二分され、コクラン・マンテル・ヘンゼル・X² テストによって分析されます。
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24ヶ月のとき
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言語複合スコア (言語サブスケール、Bayley III)
時間枠：24ヶ月のとき
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言語複合スコアの生の数値データは、Wilcoxon Mann-Whitney テストを使用して分析されます。
このテストの使用は、50 ポイント未満の感度の欠如によりデータがカットされるという事実を考慮しています。
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24ヶ月のとき
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言語-複合スコアの二分化 (言語サブスケール、Bayley III)
時間枠：24ヶ月のとき
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言語複合スコアは、85 未満と 85 以上のカットオフで二分され、コクラン・マンテル・ヘンゼル・X² テストによって分析されます。
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24ヶ月のとき
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協力者と研究者
協力者
捜査官
- スタディディレクター：Axel Franz, Prof. Dr.、University Children's Hospital Tuebingen
- 主任研究者：Rüdiger Mario, Prof. Dr.、University Children's Hospital Dresden
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Maiwald CA, Annink KV, Rudiger M, Benders MJNL, van Bel F, Allegaert K, Naulaers G, Bassler D, Klebermass-Schrehof K, Vento M, Guimaraes H, Stiris T, Cattarossi L, Metsaranta M, Vanhatalo S, Mazela J, Metsvaht T, Jacobs Y, Franz AR; ALBINO Study Group. Effect of allopurinol in addition to hypothermia treatment in neonates for hypoxic-ischemic brain injury on neurocognitive outcome (ALBINO): study protocol of a blinded randomized placebo-controlled parallel group multicenter trial for superiority (phase III). BMC Pediatr. 2019 Jun 27;19(1):210. doi: 10.1186/s12887-019-1566-8.
- Annink KV, Franz AR, Derks JB, Rudiger M, Bel FV, Benders MJNL. Allopurinol: Old Drug, New Indication in Neonates? Curr Pharm Des. 2017;23(38):5935-5942. doi: 10.2174/1381612823666170918123307.
- Deferm N, Annink KV, Faelens R, Schroth M, Maiwald CA, Bakkali LE, van Bel F, Benders MJNL, van Weissenbruch MM, Hagen A, Smits A, Annaert P, Franz AR, Allegaert K; ALBINO Study Group. Glomerular Filtration Rate in Asphyxiated Neonates Under Therapeutic Whole-Body Hypothermia, Quantified by Mannitol Clearance. Clin Pharmacokinet. 2021 Jul;60(7):897-906. doi: 10.1007/s40262-021-00991-6. Epub 2021 Feb 21.
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研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
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最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
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本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- ALBINO
- 2016-000222-19 (EudraCT番号)
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
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