Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Effekt av allopurinol för hypoxisk-ischemisk hjärnskada på neurokognitivt resultat (ALBINO)

7 juli 2023 uppdaterad av: University Hospital Tuebingen

Effekt av ALlopurinol som tillägg till hypotermi för hypoxisk-ischemisk hjärnskada på neurokognitivt utfall - en blindad randomiserad placebokontrollerad parallell grupp multicenterstudie för överlägsenhet (fas III)

Neonatal hypoxisk-ischemisk encefalopati (HIE) är en viktig orsak till dödsfall eller långvarig funktionsnedsättning hos spädbarn som föds vid termin i västvärlden, och drabbar cirka 1-4 per 1 000 födslar och följaktligen cirka 5-20 000 spädbarn per år i Europa.

Hypotermisk behandling blev den enda etablerade behandlingen för att förbättra resultatet efter perinatala hypoxisk-ischemiska förolämpningar. Trots hypotermi och neonatal intensivvård dör 45-50 % av drabbade barn eller lider av långvarig neuroutvecklingsstörning. Ytterligare neuroprotektiva ingrepp, förutom hypotermi, är motiverade för att ytterligare förbättra resultatet.

Allopurinol är en xantinoxidashämmare och minskar produktionen av syreradikaler och hjärnskador i experimentella, djur- och tidiga humanstudier av ischemi och reperfusion.

Detta projekt syftar till att utvärdera effektiviteten och säkerheten av allopurinol administrerat omedelbart efter födseln till korttidsbarn med HIE utöver hypotermisk behandling.

Studieöversikt

Status

Rekrytering

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

Under förlossning och förlossning kan olika händelser (såsom placentabortfall, livmoderruptur, navelsträngskomplikationer etc.) resultera i försämrad syresättning och/eller perfusion av den nyfödda hjärnan vilket kan resultera i hjärnskada som kallas "hypoxisk-ischemisk encefalopati" (HIE) . HIE är förknippat med utveckling av långsiktiga motoriska, kognitiva och neurosensoriska och minnesstörningar och är ett av de grundläggande problemen inom perinatal medicin som påverkar cirka 5 000-20 000 spädbarn/år i Europa (eller 1-4/1000 levande födda i västerländska samhällen ) och cirka 1 miljon spädbarn/år över hela världen.

Hos fullgångna spädbarn med perinatal asfyxi och postnatal HIE uppstår hjärnskada övervägande i den omedelbara perinatala perioden (i motsats till en mer avlägsen prenatalt förvärvad hjärnskada) vilket indikeras av avsaknaden av redan etablerad hjärnskada vid tidig postnatal MRT. Följaktligen kan hjärnskador i denna population potentiellt förbättras av postnatala farmakologiska interventioner.

Det vanligaste motoriska handikappet till följd av HIE är "cerebral pares", det andra stora negativa resultatet är kognitiv funktionsnedsättning, som hindrar drabbade patienter att leva sina liv självständigt (utan hjälp och/eller ekonomiskt stöd).

Den enda huvudsakliga orsaken till HIE är en perinatal hypoxisk/ischemisk händelse (perinatal asfyxi). Denna hypoxiska förolämpning kan orsaka omedelbar (nekros) och fördröjd död (apoptos) av (särskilt neuronala) celler, den senare ansvarig för en betydande mängd HIE-associerad permanent hjärnskada. Medan ingen intervention är känd för att förhindra nekros, kan den fördröjda celldöden genom apoptos minskas genom terapeutiska ingrepp: Apoptos orsakas delvis av sekundärt energifel som kan reduceras genom hypotermisk behandling.

Apoptos orsakas också av xantinoxidasmedierad produktion av cytotoxiska syreradikaler under reperfusion, och det finns bevis för att allopurinol, en xantinoxidashämmare, minskar fördröjd celldöd i djurmodeller av perinatal asfyxi och ischemi/reperfusion.

Allopurinol förhindrar nedbrytning av adenosin, bildning av syreradikaler, bevarar NMDA-receptorintegritet och kan följaktligen minska hjärnskada i HIE genom flera verkningsmekanismer som är oberoende av den bevisade fördelaktiga effekten av hypotermisk behandling på cellulär energimetabolism. En ytterligare fördelaktig (eller till och med synergistisk?) effekt av allopurinol utöver hypotermi kan därför förväntas.

Eftersom inga säkerhetsproblem var kända i början av denna studie avseende administrering av även höga doser av Allopurinol till nyfödda planerades en fas III-studie istället för en pilotstudie eller en adaptiv design. Noggrann uppföljning av MR-avbildning tillsammans med rapportering av alla säkerhetsrelevanta data till en dataövervakningskommitté (som inkluderar experter för hjärnavbildning som inte på annat sätt är involverade i studien) säkerställer patienternas säkerhet.

Det primära syftet med denna studie är att utvärdera om nyfödda med asfyxi och tidiga kliniska tecken på hypoxisk ischemisk encefalopati kommer att dra nytta av tidig administrering av Allopurinol jämfört med placebo, både utöver standardvård, avseende långtidsuppföljning såsom grav neuroutvecklingsstörning eller död vid två år.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Beräknad)

760

Fas

  • Fas 3

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studiekontakt

Studieorter

  • Belgien
      • Leuven, Belgien, 3000
        • Rekrytering
        • Katholieke Universiteit Leuven
        • Kontakt:
          • Karel Allegaert, Prof. Dr.
        • Kontakt:
          • Gunnar Naulaers, Prof. Dr.
  • Estland
      • Tartu, Estland, 50090
        • Rekrytering
        • Tartu Ulikool
        • Kontakt:
          • Renata Poláčková, Prof. Dr.
  • Finland
      • Helsinki, Finland, 00029
        • Rekrytering
        • Helsingin Ja Uudenmaan Sairaanhoitopiirin Kuntayhtymä
        • Kontakt:
          • Marjo Metsäranta, Dr.
  • Italien
      • Udine, Italien, 33100
        • Rekrytering
        • Università degli Studi di Udine
        • Kontakt:
          • Isabella Mauro, MD
  • Nederländerna
      • Utrecht, Nederländerna, 3584 CX
        • Rekrytering
        • Universitair Medisch Centrum Utrecht
        • Kontakt:
          • Manon Benders, Prof. MD PhD
  • Norge
      • Oslo, Norge, 0450
        • Rekrytering
        • Oslo Universitetssykehus HF
        • Kontakt:
          • Tom Stiris, Prof. MD PhD
  • Polen
      • Poznań, Polen, 61701
        • Indragen
        • Uniwersytet Medyczny Im Karola Marcinkowskiego W Poznaniu
  • Portugal
      • Porto, Portugal, 4099 002
        • Indragen
        • Universidade do Porto
  • Schweiz
      • Zuerich, Schweiz, 8006
        • Rekrytering
        • Universitaet Zuerich
        • Kontakt:
          • Dirk Bassler, Prof. Dr.
  • Spanien
      • Valencia, Spanien, 46026
        • Rekrytering
        • Para La Investigacion Del Hospital UniversitarioLa Fe De La Comunidad Valenciana
        • Kontakt:
          • Maximo Vento, Prof. MD PhD
  • Tyskland
      • Tübingen, Tyskland, 72076
        • Rekrytering
        • University Hospital Tübingen
        • Kontakt:
        • Kontakt:
        • Underutredare:
          • Christian Maiwald, MD
        • Underutredare:
          • Jörg Arand, MD
        • Huvudutredare:
          • Axel R Franz, MD
  • Österrike
      • Wien, Österrike, 1090
        • Rekrytering
        • Medizinische Universitaet Wien
        • Kontakt:
          • Katrin Klebermaß-Schrehof, Assoz. Prof.

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

Inte äldre än 3 år (Barn)

Tar emot friska volontärer

Nej

Beskrivning

Inklusionskriterier

Tidiga och kortgångna spädbarn med en historia av störd förlossning som uppfyller minst ett kriterium för perinatal acidos (eller pågående återupplivning) och minst två tidiga kliniska tecken på potentiellt utvecklande encefalopati enligt definitionen häri:

Svår perinatal metabol acidos eller pågående hjärt-lungräddning 5 minuter efter födseln:

Minst 1 av följande 5 kriterier måste uppfyllas

  • Navelsträng (eller arteriell eller pålitlig venös) blodgas inom 30 minuter efter födseln med pH
  • Umbilical (eller arteriell eller pålitlig venös) blodgas inom 30 minuter efter födseln med basunderskott ≥16 mmol/l
  • Behov av pågående hjärtmassage vid/utöver 5 min postnatalt
  • Behov av adrenalintillförsel vid återupplivning
  • APGAR-poäng ≤5 vid 10 min OCH

Tidiga kliniska tecken på potentiellt utvecklande encefalopati:

Minst 2 av följande 4 kriterier måste uppfyllas:

  • Förändrat medvetandetillstånd (reducerat eller frånvarande svar på stimulering eller hyperexcitabilitet)
  • Svår muskelhypotoni eller hypertoni,
  • Frånvarande eller otillräcklig spontan andning (t.ex. endast flämtning) med behov av andningsstöd 10 minuter postnatalt
  • Onormala primitiva reflexer (frånvarande sug- eller gag- eller hornhinne- eller Moro-reflex) eller onormala rörelser (t.ex. potentiella kliniska korrelat av anfallsaktivitet)

Exklusions kriterier

  • graviditetsålder under 36 veckor
  • födelsevikt under 2500 g
  • postnatal ålder >30 min i slutet av screeningsfasen
  • allvarlig medfödd missbildning eller syndrom som kräver neonatal kirurgi eller som påverkar resultatet på lång sikt
  • patienten anses "döende" / "icke-livsduglig" (t.ex. avsaknad av spontan hjärtaktivitet och pågående bröstkompression efter 30 minuter)
  • beslut om "enbart komfortvård" innan studieläkemedelsadministration
  • föräldrar avböjde studiedeltagande som svar på åtgärder för samhällsengagemang
  • båda föräldrarna är otillräckligt flytande i studieplatsens nationella språk eller engelska eller verkar inte ha den intellektuella kapaciteten att förstå studieprocedurerna och att ge samtycke enligt bedömningen av den personal som hade varit i kontakt med mamman/pappan tidigare. leverans.
  • båda föräldrarna/vårdnadshavarna under 18 år, i händelse av ensamstående förälder/vårdnadshavare denna under 18 år

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Behandling
  • Tilldelning: Randomiserad
  • Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
  • Maskning: Fyrdubbla

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Aktiv komparator: Allopurinol
Allopurinol, pulver för injektion (PFI), administrerat i två doser. Första dosen (20 mg/kg i 2ml/kg sterilt vatten för injektion) ges så snart intravenös tillgång är etablerad och senast 30 min postnatalt och andra dosen (10 mg/kg i 1ml/kg sterilt vatten för injektion) 12 timmar därefter. Den andra dosen kommer endast att ges till spädbarn med terapeutisk hypotermi. Spädbarn som återhämtar sig snabbt och inte kvalificerar sig för och därför inte genomgår hypotermi kommer inte att få en andra dos. Administrering kommer att ske genom kontinuerlig infusion med en sprutpump under 10 minuter genom säker venös åtkomst.
Läkemedel: Allopurinol
Allopurinol, pulver för injektion (PFI), administrerat i två doser. Första dosen (20 mg/kg i 2ml/kg sterilt vatten för injektion) ges så snart intravenös tillgång är etablerad och senast 30 min postnatalt och andra dosen (10 mg/kg i 1ml/kg sterilt vatten för injektion) 12 timmar därefter. Den andra dosen kommer endast att ges till spädbarn med terapeutisk hypotermi. Spädbarn som återhämtar sig snabbt och inte kvalificerar sig för och därför inte genomgår hypotermi kommer inte att få en andra dos. Administrering kommer att ske genom kontinuerlig infusion med en sprutpump under 10 minuter genom säker venös åtkomst.
Placebo-jämförare: Placebo
mannitol, pulver för injektion (PFI), administrerat i två doser. Första dosen (20 mg/kg i 2ml/kg sterilt vatten för injektion) ges så snart intravenös tillgång är etablerad och senast 30 min postnatalt och andra dosen (10 mg/kg i 1ml/kg sterilt vatten för injektion) 12 timmar därefter. Den andra dosen kommer endast att ges till spädbarn med terapeutisk hypotermi. Spädbarn som återhämtar sig snabbt och inte kvalificerar sig för och därför inte genomgår hypotermi kommer inte att få en andra dos. Administrering kommer att ske genom kontinuerlig infusion med en sprutpump under 10 minuter genom säker venös åtkomst.
Läkemedel: Mannitol
Placebo (Mannitol, PFI, 20mg/kg i samma volym och med samma tidsintervall som interventionsgruppen - (2:a dosen 10mg/kg endast om spädbarn genomgår terapeutisk hypotermi)).

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
död kontra grav neuroutvecklingsstörning kontra överlevnad utan grav neuroutvecklingsstörning
Tidsram: vid 24 månaders ålder

Där allvarlig neuroutvecklingsstörning definieras som något av följande: kognitiv eller språkfördröjning definierad som en kognitiv-sammansatt-poäng eller en språk-sammansatt-poäng på Bayley Scales of Infant and Toddler Development (3:e upplagan) < 85 och/eller cerebral pares (CP) enligt SCPE-kriterier [SCPE Dev Med Child Neurol 2000]. Om Bayley III-testresultaten saknas, kan Bayley II- eller andra utvecklingstestresultat eller PARCA-R-föräldraundersökningsresultat ersätta Bayley III-testresultatet i en fördefinierad hierarkisk ordning.

Primär endpoint med tre ömsesidigt uteslutande svar (hälsosamt, dödsfall, sammansatt utfall för funktionsnedsättning) kommer att analyseras i de två behandlingsgrupperna med en generaliserad logitsmodell enligt Bishop, Fienberg, Holland 1975 med SAS 9.4 procedur proc catmod.
vid 24 månaders ålder

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Död eller neuroutvecklingsstörning (NDI)
Tidsram: vid 24 månader

Den primära endpointen kommer att rekonstitueras som dikotomiserad sammansatt sekundär endpoint (överlevnad utan NDI kontra död eller språk-sammansatt-poäng < 85 eller kognitiv-kompositpoäng <85 eller cerebral pares närvarande). Om Bayley III-testresultaten saknas, kan Bayley II- eller andra utvecklingstestresultat eller PARCA-R-föräldraundersökningsresultat ersätta Bayley III-testresultatet i en fördefinierad hierarkisk ordning.

Detta kommer att analyseras av Cochrane-Mantel-Haenszel-X²-Test.
vid 24 månader
Dödsfall
Tidsram: vid 24 månader
Incidensen av dödsfall kommer att analyseras med Cochrane-Mantel-Haenszel-X²-Test.
vid 24 månader
Förekomst av CP
Tidsram: vid 24 månader
Incidensen av CP enligt SCPE-kriterier [SCPE Dev Med Child Neurol 2000] kommer att analyseras med Cochrane-Mantel-Haenszel-X²-Test.
vid 24 månader
GMFCS-poäng
Tidsram: vid 24 månader
GMFCS-Score för kvantifiering av effekterna av cerebral pares och andra motoriska funktionsnedsättningar (anpassad från Palisano et al. [Palisano Med Child Neurol 1997]) med hjälp av ALBINO-GMFCS-poängbladet kommer att analyseras. GMFCS-poäng består av sex kategorier. Analys kommer att göras med hjälp av Wilcoxon-Mann-Whitney-testet.
vid 24 månader
Motor-Composite-Score (Bayley III)
Tidsram: vid 24 månader
De numeriska data för motor-composite-poängen kommer att analyseras med Wilcoxon-Mann-Whitney-testet. Användningen av detta test står för det faktum att data kommer att skäras på grund av bristande känslighet under 50 poäng.
vid 24 månader
Motor-Composite-Score dikotomerad (Bayley III)
Tidsram: vid 24 månader
Motor-composite-poängen kommer att dikotomiseras vid cut-off <85 mot ≥85 och analyseras av Cochrane-Mantel-Haenszel-X²-Test.
vid 24 månader
Cognitive-Composite-Score (kognitiv subskala, Bayley III)
Tidsram: vid 24 månader
De numeriska data för den kognitiva sammansatta poängen kommer att analyseras med Wilcoxon-Mann-Whitney-testet. Användningen av detta test står för det faktum att data kommer att skäras på grund av bristande känslighet under 50 poäng.
vid 24 månader
Cognitive-Composite-Score dikotomerad (kognitiv subskala, Bayley III)
Tidsram: vid 24 månader
Den kognitiva sammansatta poängen kommer att dikotomiseras vid cut-off <85 mot ≥85 och analyseras med Cochrane-Mantel-Haenszel-X²-Test.
vid 24 månader
Språk-sammansatt-poäng (språkunderskala, Bayley III)
Tidsram: vid 24 månader
De råa numeriska data för språk-sammansatta-poäng kommer att analyseras med Wilcoxon Mann-Whitney test. Användningen av detta test står för det faktum att data kommer att skäras på grund av bristande känslighet under 50 poäng.
vid 24 månader
Språk-sammansatt-poäng dikotomerad (språkunderskala, Bayley III)
Tidsram: vid 24 månader
Språk-kompositpoängen kommer att dikotomiseras vid cut-off <85 mot ≥85 och analyseras av Cochrane-Mantel-Haenszel- X²-Test
vid 24 månader

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

University Hospital Tuebingen

Samarbetspartners

Oslo University Hospital
University of Zurich
KU Leuven
UMC Utrecht
University of Vienna
Poznan University of Medical Sciences
University of Helsinki
Technische Universität Dresden
Universidade do Porto
Fundación para la Investigación del Hospital Clínico de Valencia
Tartu University Hospital
ACE Pharmaceuticals BV
Università degli Studi di Udine
Helsingin Ja Uudenmaan Sairaanhoitopiirin

Utredare

  • Studierektor: Axel Franz, Prof. Dr., University Children's Hospital Tuebingen
  • Huvudutredare: Rüdiger Mario, Prof. Dr., University Children's Hospital Dresden

Publikationer och användbara länkar

Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.

Allmänna publikationer

Användbara länkar

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (Faktisk)

25 mars 2018

Primärt slutförande (Beräknad)

31 januari 2026

Avslutad studie (Beräknad)

31 januari 2026

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

18 maj 2017

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

19 maj 2017

Första postat (Faktisk)

22 maj 2017

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

11 juli 2023

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

7 juli 2023

Senast verifierad

1 juli 2023

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • ALBINO
  • 2016-000222-19 (EudraCT-nummer)

Plan för individuella deltagardata (IPD)

Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?

OBESLUTSAM

Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument

Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt

Nej

Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt

Nej

produkt tillverkad i och exporterad från U.S.A.

Nej

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Kliniska prövningar på Spädbarn, nyfödda, sjukdomar

Kliniska prövningar på Allopurinol

Sök liknande försök

Sponsorer och medarbetare

Medicinska tillstånd

Läkemedelsinterventioner

CROs by country

CROs in Burkina Faso

Betingelser

Sällsynta sjukdomar

Läkemedelsinterventioner

Kosttillskott

Sponsor / medarbetare

Platser

Prenumerera