镇静给药时间：间歇给药可缩短拔管时间 (SATIRE)

背景：

镇静是危重病人综合治疗的重要组成部分。 焦虑和疼痛的存在通常不会被表达出来，尤其是在接受机械通气的患者中。 阿片类药物主要用于治疗急性疼痛和镇静剂（即 苯二氮卓类药物、异丙酚）用于实现镇静。 机械通气患者需要镇静，但其管理的最佳策略尚不清楚。 每天中断持续静脉内 (IV) 镇静（即 镇静假期）已被证明可以缩短机械通气和重症监护病房（ICU）的停留时间。 然而，镇静剂有可能在每天中断的情况下累积，导致药物从组织重新分布到循环中。 这可能会延迟精神状态的恢复，并在镇静剂减少或停用的情况下仍引起突然激越。 因此，每天的镇静假期并不总能使患者清醒和交流。 镇静的最佳管理对于避免药物蓄积和预防镇静诱发的谵妄是必要的。

根据重症监护医学协会发布的关于在危重病人中持续使用镇静剂和镇痛药的指南，间歇或“按需”剂量的地西泮、劳拉西泮或咪达唑仑维持镇静可能足以达到镇静的目的。 由于母体药物的蓄积和无意中的过度镇静，必须谨慎使用连续输注。

有两项主要的临床试验研究了在重症监护环境中连续镇静与间歇镇静的使用情况。 在一项研究中，一项前瞻性、随机、多中心、开放标记试验比较了间歇静脉注射劳拉西泮与连续输注咪达唑仑。 研究人员得出结论，根据客观血流动力学和实验室数据以及患者和护士评分系统，间歇性劳拉西泮和连续性咪达唑仑具有相似水平的镇静和抗焦虑作用。 然而，确定需要更高剂量的连续输注咪达唑仑以获得足够的镇静和抗焦虑作用。 在另一项前瞻性队列研究中，机械通气患者接受连续或间歇剂量的镇静，目标拉姆齐量表为 3。与连续 IV 镇静组相比，间歇组患者需要的机械通气时间更少，p<0.001。 该试验的作者得出结论，持续镇静可能与机械通气时间延长有关。 这两项临床试验的结论是，间歇镇静的使用可能为镇静患者提供额外的益处，减少机械通气天数和镇静剂的累积剂量。

以这些研究为起点，研究人员进行了一项前瞻性试点研究，证明在重症监护病房患者中使用间歇性镇静剂可显着减少镇静剂的使用量、住院时间，最重要的是减少机械通气的持续时间。 在这项研究中，显示在机械通气后 24 小时内给予间歇镇静可将通气时间缩短 24 小时 (p<0.001)。 然而，与构成该试点基础的研究非常相似，该研究也存在一些缺乏控制和样本量小的问题。 更重要的是，这项研究只分析了通常不经常使用大剂量麻醉剂的危重病人。 在手术患者中，麻醉剂通常与镇静剂同时使用，以在通气时实现抗焦虑和疼痛控制。

研究人员已经在一个小型队列中证明，间歇镇静方案的使用不仅非劣效，而且显着减少了重症监护患者的机械通气时间。 研究人员假设，间歇性服用镇静剂和麻醉剂会减少多个需要通气的重症患者的机械通气时间。

目的：

这项前瞻性随机队列研究旨在比较连续输注与间歇推注镇静剂（即 阿片类药物、苯二氮卓类药物）和麻醉剂（即 fentanyl, dilaudid) 用于外科创伤病房和神经重症监护病房 (STU, NCC) 机械通气患者的镇静和疼痛控制。

测量的主要终点将是机械通气的小时数。 次要终点将包括 ICU 停留时间、总住院时间、每天使用的镇静剂累积量以及达到目标镇静水平的时间。

方法：

在研究机构，有两个重症监护病房为大多数外科、外伤和神经血管重症患者提供服务（外科创伤病房和神经重症监护病房）。 这两个单位协同工作，其患者群体分布在两个单位（以下简称 ICU）。 需要机械通气的患者将被随机分配到研究的对照组或试验组中。 将收集以下人口统计数据：患者年龄、性别、种族、机械通气适应症、APACHE II 评分、损伤严重程度评分（如果患者是外伤患者）和血清肌酐。 所有数据都将在没有患者标识符的情况下记录，以保持机密性。 下面详述具体方法。

研究设计：S.A.T.I.R.E. 试验将是一项为期两年的随机对照试验，对 ICU 插管患者（外科和神经血管患者）进行。 对照组将由插管患者组成，这些患者将使用目前的做法进行镇静和疼痛控制：持续输注麻醉剂和镇静剂。 试验组将由插管患者组成，这些患者将被镇静并通过研究给药时间进行疼痛控制：Q1 小时快速推注给药。 镇静和疼痛控制的目标水平在研究的两个分支之间没有差异。 进入 ICU 后，随叫随到的外科住院医师（以下简称 ICU 住院医师）需要对患者进行评估。 在此期间，如果患者插管且不属于排除标准，ICU 住院医师随后会将患者随机分配到研究的对照组或研究的试验组，如下所述。 ICU 住院医师将使用指定的医嘱集，并针对研究的每个分支使用特定的协议，下文将对此进行更详细的描述。 在一周的每一天，临床药剂师都会记录患者的人口统计数据（年龄、性别、种族、机械通气适应症、血清肌酐、APACHE II、外伤时的损伤严重程度评分）和 MRN#，以及插管时间和时间拔管（如果适用）。 在周末，ICU 住院医师将记录参加研究的新患者（仅限 MRN）；周一，研究人员或临床药师将审查周末数据，并回顾性记录周末入住 ICU 的患者的人口统计学、插管时间和拔管时间。 这个星期一的数据收集将按每周轮换的时间表分配给调查人员。 数据将收集大约两年；汇总数据将每六个月进行一次分析。

随机化：患者将根据出生年份在入住 ICU 时被随机化。 出生年份以偶数结尾的患者将被随机分配到对照组，出生年份以奇数结尾的患者将被随机分配到试验组。 这种随机化将在初始镇静/止痛药订单的放置期间发生，并将通过具有两个初始选项（偶数出生年份与奇数出生年份）的订单集来完成，这将打开包含包含药物剂量的子订单分别为连续或间歇方式。

研究药物：对照组和试验组将使用相同的药物。 这些将使用下面详述的指定订单集进行订购。 住院医师、外科重症监护主治医师和临床药剂师（工作日仅适用于临床药房）将每天对研究参与者进行评估，以确定是否适合患者并根据患者的具体要求进行调整。

如果患者的出生年份以偶数结尾，则顺序集将打开控制臂。 在这里，ICU 居民将能够使用现有订单订购咪达唑仑连续输液和芬太尼输液。 咪达唑仑输注顺序以 1 mg/hr 的标准剂量给药，并滴定至 RASS -1。 该订单可在“MIDAZOLAM Infusion 50 mg/50 mL 0.9% 氯化钠”下找到。 芬太尼的标准剂量为 25 微克/小时，并将根据护理方案滴定至 CPOT 以控制疼痛。 该订单可在“芬太尼输液订单集”下找到。 这与目前添加 CPOT 量表的做法略有不同，因为之前护理已将镇静剂和麻醉剂滴定为 RASS，现在芬太尼将专门滴定为疼痛；然而，这是一项在整个医院范围内采用的改变，并将成为该机构在研究时或研究启动后不久的现行做法。 此外，目前的做法是护理人员自行决定通过增加/减少速率、推注/推入额外药物或两者同时进行输注和滴定 RASS。 为了标准化药物剂量的跟踪，还创建了一个按需订单以与输液订单结合使用，以支持这种做法并准确捕获控制臂中给药的药物。 因持续输注异丙酚而入住 ICU 的患者将在 24 小时内转换为咪达唑仑输注或间歇方案，否则将被排除在研究之外。 在工作日，这将由临床药剂师执行；在周末，这将由 ICU 住院医师执行。 如果患者必须停止服用咪达唑仑方案，他们将被排除在研究之外。

如果患者的出生年份以奇数结尾，订单集将打开试验组。 在这里，ICU 居民将能够以滑动方式订购咪达唑仑和芬太尼。 剂量将以与输注药物相同的剂量开始；咪达唑仑 1 mg/hr，芬太尼 25 mcg/hr 并滴定至目标 RASS -1 或 CPOT = 0。剂量可根据肌酐清除率、血流动力学和阿片类药物天真性进行修改。

护理方案：已在制度上采用了将镇静剂滴定为 RASS 并将疼痛滴定为 CPOT 的护理方案。 每小时检查一次患者 RASS 水平和 CPOT 水平。

统计分析：人口统计数据将以汇总方式报告；如果达到的样本量大于预期，我们还将对各个组进行子分析（即外伤与普通外科患者与神经血管患者等）。 终点将以具有 95% 置信区间的均值报告，并将进行标准显着性检验（使用分别为 0.05 和 0.20 的 α 和 β）。 继续纳入：外科重症监护主治医师、住院医师和药剂师将每天对每位患者进行评估，以确定他/她的镇静方案是否合适。 如果患者在预先制定的方案之外继续需要大量额外的镇静剂或麻醉剂，则患者可能会退出研究并根据主治医师和临床药剂师的判断转为持续输注。 此外，将为护士和居民提供 24 小时随叫随到的支持，以提供最佳的间歇剂量。 如果需要，主治重症监护医师可随时出于任何原因自行决定将患者从研究中移除。