Tidpunkt för administrering av sedering: Intermittent dosering minskar tiden till extubation (SATIRE)

Bakgrund:

Sedation är en viktig komponent i den omfattande behandlingen av en kritiskt sjuk patient. Närvaron av ångest och smärta kan ofta lämnas outtryckt, särskilt hos patienter med mekanisk ventilation. Opioider används främst för behandling av akut smärta och lugnande medel (dvs. bensodiazepiner, propofol) används för att uppnå sedering. Sedation krävs hos mekaniskt ventilerade patienter, men den optimala strategin för behandlingen är oklar. Dagliga avbrott av kontinuerlig intravenös (IV) sedering (dvs. sedering semester) har visat sig resultera i en kortare tid på mekanisk ventilation och intensivvårdsavdelning (ICU). Men lugnande medel har potential att ackumuleras trots dagliga avbrott, vilket leder till omfördelning av läkemedel från vävnaderna in i cirkulationen. Detta kan fördröja återhämtningen av mental status och orsaka plötslig agitation trots minskade eller avbrutna lugnande medel. Därför resulterar dagliga lugnande semester inte alltid i vaknade och kommunikativa patienter. Optimal hantering av sedering är nödvändig för att undvika ansamling av läkemedel och förhindra sedering-inducerat delirium.

Enligt riktlinjerna för långvarig användning av lugnande och smärtstillande medel hos kritiskt sjuka vuxna, publicerade av Society of Critical Care Medicine, kan upprätthållande av sedering med intermittenta eller "efter behov" doser av diazepam, lorazepam eller midazolam vara tillräckliga för att åstadkomma målet med sedering. Kontinuerliga infusioner måste användas med försiktighet på grund av ackumulering av moderläkemedlet och oavsiktlig översedering.

Det finns två huvudsakliga kliniska prövningar som studerade användningen av kontinuerlig sedering jämfört med intermittent sedering i intensivvårdsmiljön. I en studie jämförde en prospektiv, randomiserad, multicenter, öppen studie intermittent IV lorazepam med kontinuerlig infusion av midazolam. Utredarna drog slutsatsen att intermittent lorazepam och kontinuerlig midazolam hade liknande nivåer av sedering och ångestdämpning som mätt med objektiva hemodynamiska data och laboratoriedata, tillsammans med patient- och sjuksköterskepoängsystem. Det fastställdes dock att högre doser av kontinuerlig infusion av midazolam krävdes för att erhålla adekvat sedering och ångest. I en annan prospektiv kohortstudie fick mekaniskt ventilerade patienter antingen kontinuerliga eller intermittenta doser av sedering med en riktad Ramsay-skala på 3. Patienter i den intermittenta gruppen krävde färre timmar på mekanisk ventilation jämfört med den kontinuerliga IV-sederingsgruppen, p<0,001. Författarna till denna studie drog slutsatsen att kontinuerlig sedering kan vara associerad med förlängning av mekanisk ventilation. Dessa två kliniska prövningar drar slutsatsen att användningen av intermittent sedering kan ge ytterligare fördelar för sederade patienter genom att minska antalet dagar med mekanisk ventilation och kumulativa doser av lugnande medel.

Med dessa studier som utgångspunkt genomförde utredarna en prospektiv pilotstudie som visade att användningen av intermittent sedering hos patienter på medicinsk intensivvårdsavdelning signifikant minskade mängden använda lugnande medel, sjukhusvistelsens längd och viktigast av allt minskade varaktigheten av mekanisk ventilation. I denna studie visades det att intermittent sedering administrerad inom tjugofyra timmar efter mekanisk ventilation minskade ventilationstiden med tjugofyra timmar (p<0,001). Men, precis som de studier som låg till grund för denna pilot, led denna studie av en viss brist på kontroll såväl som av liten urvalsstorlek. Ännu viktigare är att denna studie endast analyserade medicinskt kritiskt sjuka patienter i vilka stora doser narkotika ofta inte rutinmässigt används. Hos kirurgiska patienter används ofta narkotika samtidigt med lugnande medel för att uppnå ångestdämpning och smärtkontroll under ventilering.

Utredarna har redan visat i en liten kohort att användningen av intermittent sederingsprotokoll inte bara är non-inferior utan minskar avsevärt mekanisk ventilationstid hos medicinska intensivvårdspatienter. Utredarna antar att en intermittent administrering av både lugnande och narkotiska läkemedel kommer att minska den mekaniska ventilationstiden i flera kritiskt sjuka patientpopulationer som behöver ventilation.

Syfte:

Denna prospektiva, randomiserade kohortstudie är utformad för att jämföra kontinuerliga infusioner med intermittenta bolusdoser av lugnande medel (dvs. opioider, bensodiazepiner) och narkotiska medel (dvs. fentanyl, dilaudid) för sedering och smärtkontroll hos mekaniskt ventilerade patienter på kirurgisk traumaavdelning och neurologisk intensivvårdsavdelning (STU, NCC).

Den primära slutpunkten som mäts kommer att vara antalet timmar på mekanisk ventilation. Sekundära slutpunkter kommer att inkludera längden på ICU-vistelsen, längden på den totala sjukhusvistelsen, den ackumulerade mängden sedativa medel som används per dag och tiden inom målnivåerna för sedering.

Metoder:

Vid utredarnas institution finns två intensivvårdsenheter som betjänar majoriteten av kirurgiska, traumatiska och neurovaskulära kritiskt sjuka patienter (den kirurgiska traumaenheten och den neurologiska intensivvårdsavdelningen). Dessa två enheter arbetar tillsammans och deras patientpopulationer är fördelade på båda enheterna (hädanefter kallad ICU). Patienter som kräver mekanisk ventilation kommer att randomiseras till en kontrollarm eller försöksarm av studien. Följande demografiska data kommer att samlas in: patientens ålder, kön, ras, indikation för mekanisk ventilation, APACHE II-poäng, skadans svårighetsgrad (om patienten är en traumapatient) och serumkreatinin. All data kommer att registreras utan patientidentifierare för att upprätthålla konfidentialitet. Specifika metoder beskrivs i detalj nedan.

Studiedesign: S.A.T.I.R.E. studien kommer att vara en tvåårig, randomiserad kontrollstudie utförd på intuberade patienter på ICU (kirurgiska och neurovaskulära patienter). Kontrollgruppen kommer att bestå av intuberade patienter som kommer att sövas och ges smärtkontroll med hjälp av nuvarande praxis: kontinuerliga infusioner av narkotika och lugnande medel. Försöksgruppen kommer att bestå av intuberade patienter som kommer att sövas och ges smärtkontroll med en undersökningstidpunkt för dosering: Q1 timmes bolusdosering ges i en glidande skala. Målnivåerna för sedering och smärtkontroll kommer inte att skilja sig åt mellan studiens två armar. Vid inläggning på intensivvårdsavdelningen måste den kirurgpatient som är jourhavande (hädanefter kallad ICU-boende) bedöma en patient. Under den tiden, om patienten intuberas och inte faller under uteslutningskriterier, kommer intensivvårdsavdelningen att tilldela patienten slumpmässigt till studiens kontrollarm eller försöksarmen enligt beskrivningen nedan. Invånarna på intensivvårdsavdelningen kommer att använda utsedda orderuppsättningar med specifika protokoll för varje arm av studien som beskrivs mer i detalj nedan. Varje dag under veckan kommer den kliniska farmaceuten i personalen att registrera patientdemografi (ålder, kön, ras, indikation för mekanisk ventilation, serumkreatinin, APACHE II, skadans svårighetsgrad vid trauma) och MRN#, samt tid för intubation och tid extubation om tillämpligt. Under helgen kommer ICU-boende registrera nya patienter som registrerats i studien (endast MRN); på måndag kommer utredarna eller den kliniska farmaceuten att granska helgdata och retrospektivt registrera demografi, tidpunkt för intubation och extubationstid från patienter som lagts in på ICU under helgen. Denna måndags datainsamling kommer att tilldelas utredarna enligt ett roterande veckoschema. Data kommer att samlas in under cirka två år; aggregerade data kommer att analyseras var sjätte månad.

Randomisering: Patienter kommer att randomiseras vid inläggning på intensivvårdsavdelningen baserat på födelseår. Patienter med ett födelseår som slutar på ett jämnt nummer kommer att randomiseras till kontrollarmen och patienter med ett födelseår som slutar på ett udda nummer kommer att randomiseras till försöksarmen. Denna randomisering kommer att ske under inledande beställningar av sedering/smärtmedicinering och kommer att göras via en orderuppsättning med två initiala alternativ (jämnt födelseår kontra udda födelseår) som öppnar upp för att få underorder som innehåller medicinerna doserade i antingen ett kontinuerligt eller intermittent sätt.

Studiemediciner: Kontroll- och försöksarmarna kommer att använda samma mediciner. Dessa kommer att beställas med en specificerad beställningsuppsättning som beskrivs nedan. Deltagarna i studien kommer att utvärderas dagligen av den boende, den kirurgiska intensivvården och den kliniska farmaceuten (endast vardagar för kliniskt apotek) för lämplighet och anpassning för patientspecifika behov.

Om patientens födelseår slutar med ett jämnt tal öppnar ordningsuppsättningen kontrollarmen. Här kommer intensivvårdaren att kunna beställa en kontinuerlig midazolaminfusion med befintliga beställningar och en fentanylinfusion. Infusionsordningen för midazolam doseras standardmässigt med 1 mg/timme och titreras till RASS -1. Denna beställning finns under "MIDAZOLAM Infusion 50 mg/50 mL 0,9% natriumklorid". Fentanyl doseras standardmässigt med 25 mikrogram/timme och kommer att titreras till CPOT för smärtkontroll enligt omvårdnadsprotokoll. Denna beställning finns under "Fentanyl Infusion Order Set". Detta skiljer sig något från nuvarande praxis med tillägg av CPOT-skalan genom att tidigare omvårdnad hade titrerat både lugnande och narkotiska till RASS och nu kommer fentanyl att titreras specifikt för smärta; Detta är dock en förändring som har antagits för hela sjukhuset och kommer att vara den nuvarande praxis för institutionen vid tidpunkten för studien eller kort efter lanseringen av studien. Dessutom är nuvarande praxis för ammande att administrera infusioner och titrera till RASS efter eget gottfinnande genom att antingen öka/minska hastigheten, bolus/pressa ytterligare medicinering eller båda. För att standardisera spårning av läkemedelsdoser har en efter behov också skapats för att användas i samband med infusionsbeställningen för att stödja denna praxis och exakt fånga medicin som administreras i kontrollarmen. Patienter som läggs in på ICU på en kontinuerlig propofolinfusion kommer att konverteras till midazolaminfusion eller intermittent protokoll inom tjugofyra timmar eller uteslutas från studien. Under vardagar kommer detta att utföras av den kliniska farmaceuten; under helger kommer detta att utföras av intensivvårdspersonalen. Om en patient måste tas bort från ett midazolamprotokoll kommer de att uteslutas från studien.

Om patientens födelseår slutar med ett udda nummer öppnar ordningsuppsättningen försöksarmen. Här kommer intensivvården att kunna beställa midazolam och fentanyl i glidande skala. Doserna påbörjas med samma doser som infusionsläkemedlen; för midazolam 1 mg/timme, för fentanyl 25 mcg/timme och titreras till mål RASS -1 eller CPOT = 0. Doseringen kan modifieras för kreatininclearance, hemodynamik och opiatnaivitet.

Omvårdnadsprotokoll: Omvårdnadsprotokoll för att titrera sedering till RASS och smärta till CPOT har antagits institutionellt. Patient RASS-nivåer och CPOT-nivåer kontrolleras varje timme.

Statistisk analys: Demografi kommer att rapporteras som aggregerade medelvärden; om en större provstorlek än förväntat uppnås kommer vi också att utföra delanalyser av individuella grupper (dvs trauma vs allmänna kirurgiska patienter vs neurovaskulära patienter, etc). Slutpunkter kommer att rapporteras i medelvärden med ett 95 % konfidensintervall och kommer att genomgå standard signifikanstestning (med användning av α och β som är 0,05 respektive 0,20.) Fortsatt inkludering: Varje patient kommer att utvärderas dagligen av en kirurgisk akutvårdare, vårdgivare och apotekspersonal för att fastställa lämpligheten av hans/hennes sederingskur. Om en patient fortsätter att behöva betydande extra lugnande eller narkotiska medel utanför det förutbestämda protokollet, kan patienten dras ur studien och bytas till en kontinuerlig infusion efter bedömning av den behandlande läkaren i samverkan med den kliniska farmaceuten. Dessutom kommer ett 24-timmars jourstöd för sjuksköterskor och boende att finnas tillgängligt för att ge optimala, intermittenta doser. När som helst kan den behandlande intensivvårdsläkaren ta bort en patient från studien efter eget gottfinnande av vilken anledning som helst om det skulle behövas.