小檗碱治疗非酒精性脂肪性肝炎的疗效和安全性 (EASYBEinNASH)
2023年8月7日 更新者：Xin Gao、Fudan University
小檗碱在非酒精性脂肪性肝炎中的疗效和安全性：一项多中心、随机、安慰剂对照试验
本研究的目的是评估小檗碱治疗非酒精性脂肪性肝炎的疗效和安全性。
研究概览
详细说明
这是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照临床试验，旨在研究小檗碱对非酒精性脂肪性肝炎患者的疗效和安全性。经活检证实为非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 的 18-65 岁患者年龄被录取。
患者在入组前 3 个月内不应过量饮酒或使用任何保肝或肝毒性药物。患者将有 12 周的筛选期和 48 周的双盲治疗期。
研究类型
介入性
注册 (估计的)
120
阶段
- 第四阶段
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习联系方式
- 姓名：Hong-Mei Yan
- 电话号码：8613761666976
- 邮箱：yan.hongmei@zs-hospital.sh.cn
研究联系人备份
- 姓名：Ming-Feng Xia
- 电话号码：8613611826871
- 邮箱：xia.mingfeng@zs-hospital.sh.cn
学习地点
-
-
-
Hangzhou、中国
- 招聘中
- The Affiliated Hospital of Hangzhou Normal University
-
接触：
- Jun-Ping Shi
-
Shanghai、中国
- 主动，不招人
- Shanghai General Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine
-
Shanghai、中国
- 主动，不招人
- Xinhua Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine
-
Tianjin、中国
- 主动，不招人
- Tianjin Third Central Hospital
-
Urumqi、中国
- 主动，不招人
- Xinjiang Medical University
-
-
Shanghai
-
Shanghai、Shanghai、中国
- 主动，不招人
- Department of Endocrinology and Metabolism,Shanghai 6th People's Hospital
-
-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 至 75年 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
描述
入选标准如下：
- 18-75周岁，不限种族、性别。
- BMI不超过40公斤/平方米。
- 根据随机分组前 24 周内获得的肝活检获得的 NASH 患者。 NASH 的组织学证据定义为 NAS ≥ 5 [] 或 NAS ≥ 4，所有三个组成部分（脂肪变性、肝细胞气球样变和小叶炎症）的最低评分均为 1，用于 EASYBEinNASH 资格的 NASH 诊断基于审查由三位病理学家。 若病理诊断存在争议，则3名病理医师中至少有2人与病理诊断一致，为最终病理诊断。 如果存在三种不同的病理诊断，则需要由首席病理医师讨论判断，形成最终的病理报告。
对于糖代谢受损的患者，需要满足以下三个条件之一。
①对诊断为糖调节受损的患者，在不使用降糖药的情况下进行生活方式干预；
②诊断为糖尿病并接受降糖药治疗的患者，在随机分组前不应改变治疗方案且剂量保持稳定2个月以上；
③ 对于诊断为糖尿病且未使用降糖药物进行生活方式干预治疗的患者，随机分组前不应改变治疗方案。
- 所有参与者均同意签署知情同意书。
排除标准
- 过量饮酒（入组前 6 个月内男性每周饮酒量 > 140 克，女性每周饮酒量 > 70 克）；
- 肝酶（ALT或天冬氨酸氨基转移酶（AST）高于正常范围上限5倍；
- 其他原因引起的肝病，如酗酒、病毒性肝炎、药物、自身免疫性肝炎、遗传性肝病、肝硬化、肝癌等；
- 胆道疾病、胆道阻塞性疾病等；
- 其他影响糖脂代谢的疾病，如甲减、甲亢、皮质醇增多症等；
- 血糖控制不佳的糖尿病患者：HbA1c>9.5%；
- 入组前3个月使用可能影响本研究结局指标的药物，包括吡格列酮、GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂、胰岛素、甘草酸制剂等；
- 慢性肾病或严重肾功能损害，定义为血清肌酐大于 2.0mg/dL (176.8umol/L)；
- 预期寿命不超过5年；
- 怀孕或计划在未来 64 周内怀孕的女性参与者；
- 任何可能影响研究实施或结果的情况；
- 入组前3个月连续使用可能影响脂肪性肝炎的药物，如糖皮质激素、甲氨蝶呤等；
- 受试者在过去4周内参加过其他临床试验；研究人员认为他们不适合这项研究。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：小檗碱
根据生活方式干预，每天口服 0.5 克小檗碱 3 次，持续 48 周。
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生活方式干预包括饮食控制和有氧运动。
热量限制：每日热量摄入减去500kcal 有氧运动：每周进行150分钟以上的中等强度有氧运动，心率在最大心率的50-70%左右。
小檗碱片剂 0.5 tid，每餐前 30 分钟，持续 48 周
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安慰剂比较：安慰剂
根据生活方式干预，每天口服 3 次安慰剂，每次 0.5 克，持续 48 周。
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生活方式干预包括饮食控制和有氧运动。
热量限制：每日热量摄入减去500kcal 有氧运动：每周进行150分钟以上的中等强度有氧运动，心率在最大心率的50-70%左右。
安慰剂药片 0.5 tid，每餐前 30 分钟，持续 48 周
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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通过 NAFLD 活动评分 (NAS) 改善非酒精性脂肪性肝炎的组织学特征
大体时间：48周
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使用称为 NAFLD 活动评分 (NAS) 的单独评分系统对非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 的组织学特征进行评分。
组织学发现的改善需要肝细胞气球样变评分提高 1 分或更多分；纤维化评分没有增加；非酒精性脂肪性肝病的活动评分降低至 3 分或以下，或者活动评分降低至少 2 分，小叶炎症或脂肪变性评分至少降低 1 分。
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48周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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脂肪变性、小叶炎症、肝细胞气球样变的 NAFLD 活动评分的综合改善
大体时间：48周
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NAFLD 活动评分 (NAS) 由脂肪变性（0 至 3 分）、小叶炎症（0 至 3 分）、肝细胞气球样变（0 至 2 分）组成。
测量 NAS 每个组件的变化。
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48周
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改善肝脏组织学纤维化分期
大体时间：48周
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纤维化分期按以下标准测量：0=无，1=窦周或门静脉周围纤维化，2=窦周和门静脉/门静脉周围纤维化，3=桥接纤维化，4=肝硬化。
纤维化阶段的定义 改善至少需要一个阶段。
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48周
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NASH 的分辨率
大体时间：48周
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NASH 的解决被定义为在基线时可能或确定患有 NASH 的患者中，在 48 周时诊断为无脂肪性肝炎。
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48周
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人体测量指标的变化
大体时间：48周
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包括体重指数等
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48周
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血液生化变化
大体时间：48周
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包括血清转氨酶水平等
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48周
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肝脏脂肪含量的变化
大体时间：48周
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1H MRS测定肝脏脂肪含量（部分临床中心）
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48周
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U/L 中血清细胞角蛋白 18 (CK-18) 的变化
大体时间：48周
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U/L 中的血清细胞角蛋白 18 (CK-18)
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48周
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
合作者
调查人员
- 首席研究员：Xin Gao、Fudan University
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Kleiner DE, Brunt EM, Van Natta M, Behling C, Contos MJ, Cummings OW, Ferrell LD, Liu YC, Torbenson MS, Unalp-Arida A, Yeh M, McCullough AJ, Sanyal AJ; Nonalcoholic Steatohepatitis Clinical Research Network. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2005 Jun;41(6):1313-21. doi: 10.1002/hep.20701.
- Belfort R, Harrison SA, Brown K, Darland C, Finch J, Hardies J, Balas B, Gastaldelli A, Tio F, Pulcini J, Berria R, Ma JZ, Dwivedi S, Havranek R, Fincke C, DeFronzo R, Bannayan GA, Schenker S, Cusi K. A placebo-controlled trial of pioglitazone in subjects with nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med. 2006 Nov 30;355(22):2297-307. doi: 10.1056/NEJMoa060326.
- Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, Diehl AM, Brunt EM, Cusi K, Charlton M, Sanyal AJ. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association. Hepatology. 2012 Jun;55(6):2005-23. doi: 10.1002/hep.25762. No abstract available.
- Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley KV, McCullough A, Diehl AM, Bass NM, Neuschwander-Tetri BA, Lavine JE, Tonascia J, Unalp A, Van Natta M, Clark J, Brunt EM, Kleiner DE, Hoofnagle JH, Robuck PR; NASH CRN. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med. 2010 May 6;362(18):1675-85. doi: 10.1056/NEJMoa0907929. Epub 2010 Apr 28.
- Pickering TG, Hall JE, Appel LJ, Falkner BE, Graves JW, Hill MN, Jones DH, Kurtz T, Sheps SG, Roccella EJ; Council on High Blood Pressure Research Professional and Public Education Subcommittee, American Heart Association. Recommendations for blood pressure measurement in humans: an AHA scientific statement from the Council on High Blood Pressure Research Professional and Public Education Subcommittee. J Clin Hypertens (Greenwich). 2005 Feb;7(2):102-9. doi: 10.1111/j.1524-6175.2005.04377.x. No abstract available.
- Musso G, Gambino R, Cassader M, Pagano G. Meta-analysis: natural history of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and diagnostic accuracy of non-invasive tests for liver disease severity. Ann Med. 2011 Dec;43(8):617-49. doi: 10.3109/07853890.2010.518623. Epub 2010 Nov 2.
- Kong W, Wei J, Abidi P, Lin M, Inaba S, Li C, Wang Y, Wang Z, Si S, Pan H, Wang S, Wu J, Wang Y, Li Z, Liu J, Jiang JD. Berberine is a novel cholesterol-lowering drug working through a unique mechanism distinct from statins. Nat Med. 2004 Dec;10(12):1344-51. doi: 10.1038/nm1135. Epub 2004 Nov 7.
- Browning JD, Szczepaniak LS, Dobbins R, Nuremberg P, Horton JD, Cohen JC, Grundy SM, Hobbs HH. Prevalence of hepatic steatosis in an urban population in the United States: impact of ethnicity. Hepatology. 2004 Dec;40(6):1387-95. doi: 10.1002/hep.20466.
- Yan HM, Xia MF, Wang Y, Chang XX, Yao XZ, Rao SX, Zeng MS, Tu YF, Feng R, Jia WP, Liu J, Deng W, Jiang JD, Gao X. Efficacy of Berberine in Patients with Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. PLoS One. 2015 Aug 7;10(8):e0134172. doi: 10.1371/journal.pone.0134172. eCollection 2015.
- Cao Y, Pan Q, Cai W, Shen F, Chen GY, Xu LM, Fan JG. Modulation of Gut Microbiota by Berberine Improves Steatohepatitis in High-Fat Diet-Fed BALB/C Mice. Arch Iran Med. 2016 Mar;19(3):197-203.
- Neuschwander-Tetri BA, Loomba R, Sanyal AJ, Lavine JE, Van Natta ML, Abdelmalek MF, Chalasani N, Dasarathy S, Diehl AM, Hameed B, Kowdley KV, McCullough A, Terrault N, Clark JM, Tonascia J, Brunt EM, Kleiner DE, Doo E; NASH Clinical Research Network. Farnesoid X nuclear receptor ligand obeticholic acid for non-cirrhotic, non-alcoholic steatohepatitis (FLINT): a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2015 Mar 14;385(9972):956-65. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61933-4. Epub 2014 Nov 7. Erratum In: Lancet. 2015 Mar 14;385(9972):946. Lancet. 2016 Apr 16;387(10028):1618.
- Williams CD, Stengel J, Asike MI, Torres DM, Shaw J, Contreras M, Landt CL, Harrison SA. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis among a largely middle-aged population utilizing ultrasound and liver biopsy: a prospective study. Gastroenterology. 2011 Jan;140(1):124-31. doi: 10.1053/j.gastro.2010.09.038. Epub 2010 Sep 19.
- Li Z, Xue J, Chen P, Chen L, Yan S, Liu L. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease in mainland of China: a meta-analysis of published studies. J Gastroenterol Hepatol. 2014 Jan;29(1):42-51. doi: 10.1111/jgh.12428.
- Garcia-Monzon C, Martin-Perez E, Iacono OL, Fernandez-Bermejo M, Majano PL, Apolinario A, Larranaga E, Moreno-Otero R. Characterization of pathogenic and prognostic factors of nonalcoholic steatohepatitis associated with obesity. J Hepatol. 2000 Nov;33(5):716-24. doi: 10.1016/s0168-8278(00)80301-3. Erratum In: J Hepatol 2001 Jan;34(1):180.
- Gupte P, Amarapurkar D, Agal S, Baijal R, Kulshrestha P, Pramanik S, Patel N, Madan A, Amarapurkar A, Hafeezunnisa. Non-alcoholic steatohepatitis in type 2 diabetes mellitus. J Gastroenterol Hepatol. 2004 Aug;19(8):854-8. doi: 10.1111/j.1440-1746.2004.03312.x.
- Kotronen A, Yki-Jarvinen H. Fatty liver: a novel component of the metabolic syndrome. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008 Jan;28(1):27-38. doi: 10.1161/ATVBAHA.107.147538. Epub 2007 Aug 9.
- Targher G, Day CP, Bonora E. Risk of cardiovascular disease in patients with nonalcoholic fatty liver disease. N Engl J Med. 2010 Sep 30;363(14):1341-50. doi: 10.1056/NEJMra0912063. No abstract available.
- Cali AM, Zern TL, Taksali SE, de Oliveira AM, Dufour S, Otvos JD, Caprio S. Intrahepatic fat accumulation and alterations in lipoprotein composition in obese adolescents: a perfect proatherogenic state. Diabetes Care. 2007 Dec;30(12):3093-8. doi: 10.2337/dc07-1088. Epub 2007 Aug 23.
- Shen L. Treatment implication from the potential association between nonalcoholic fatty liver disease and cardiovascular disease. Hepatology. 2011 Jul;54(1):377-8. doi: 10.1002/hep.24213. No abstract available.
- Schwimmer JB, Pardee PE, Lavine JE, Blumkin AK, Cook S. Cardiovascular risk factors and the metabolic syndrome in pediatric nonalcoholic fatty liver disease. Circulation. 2008 Jul 15;118(3):277-83. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.739920. Epub 2008 Jun 30.
- Hamaguchi M, Kojima T, Takeda N, Nakagawa T, Taniguchi H, Fujii K, Omatsu T, Nakajima T, Sarui H, Shimazaki M, Kato T, Okuda J, Ida K. The metabolic syndrome as a predictor of nonalcoholic fatty liver disease. Ann Intern Med. 2005 Nov 15;143(10):722-8. doi: 10.7326/0003-4819-143-10-200511150-00009.
- Lin SC, Ang B, Hernandez C, Bettencourt R, Jain R, Salotti J, Richards L, Kono Y, Bhatt A, Aryafar H, Lin GY, Valasek MA, Sirlin CB, Brouha S, Loomba R. Cardiovascular risk assessment in the treatment of nonalcoholic steatohepatitis: a secondary analysis of the MOZART trial. Therap Adv Gastroenterol. 2016 Mar;9(2):152-61. doi: 10.1177/1756283X15621232.
- Marchesini G, Moscatiello S, Di Domizio S, Forlani G. Obesity-associated liver disease. J Clin Endocrinol Metab. 2008 Nov;93(11 Suppl 1):S74-80. doi: 10.1210/jc.2008-1399.
- Kistler KD, Brunt EM, Clark JM, Diehl AM, Sallis JF, Schwimmer JB; NASH CRN Research Group. Physical activity recommendations, exercise intensity, and histological severity of nonalcoholic fatty liver disease. Am J Gastroenterol. 2011 Mar;106(3):460-8; quiz 469. doi: 10.1038/ajg.2010.488. Epub 2011 Jan 4.
- Eckel RH, Jakicic JM, Ard JD, de Jesus JM, Houston Miller N, Hubbard VS, Lee IM, Lichtenstein AH, Loria CM, Millen BE, Nonas CA, Sacks FM, Smith SC Jr, Svetkey LP, Wadden TA, Yanovski SZ; American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2013 AHA/ACC guideline on lifestyle management to reduce cardiovascular risk: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2014 Jul 1;63(25 Pt B):2960-84. doi: 10.1016/j.jacc.2013.11.003. Epub 2013 Nov 12. No abstract available. Erratum In: J Am Coll Cardiol. 2014 Jul 1;63(25 Pt B):3027-3028.
- Musso G, Gambino R, Cassader M, Pagano G. A meta-analysis of randomized trials for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2010 Jul;52(1):79-104. doi: 10.1002/hep.23623.
- Zhang Y, Li X, Zou D, Liu W, Yang J, Zhu N, Huo L, Wang M, Hong J, Wu P, Ren G, Ning G. Treatment of type 2 diabetes and dyslipidemia with the natural plant alkaloid berberine. J Clin Endocrinol Metab. 2008 Jul;93(7):2559-65. doi: 10.1210/jc.2007-2404. Epub 2008 Apr 8.
- Yuan X, Wang J, Tang X, Li Y, Xia P, Gao X. Berberine ameliorates nonalcoholic fatty liver disease by a global modulation of hepatic mRNA and lncRNA expression profiles. J Transl Med. 2015 Jan 27;13:24. doi: 10.1186/s12967-015-0383-6.
- Zhang Z, Li B, Meng X, Yao S, Jin L, Yang J, Wang J, Zhang H, Zhang Z, Cai D, Zhang Y, Ning G. Berberine prevents progression from hepatic steatosis to steatohepatitis and fibrosis by reducing endoplasmic reticulum stress. Sci Rep. 2016 Feb 9;6:20848. doi: 10.1038/srep20848.
- Chalasani NP, Sanyal AJ, Kowdley KV, Robuck PR, Hoofnagle J, Kleiner DE, Unalp A, Tonascia J; NASH CRN Research Group. Pioglitazone versus vitamin E versus placebo for the treatment of non-diabetic patients with non-alcoholic steatohepatitis: PIVENS trial design. Contemp Clin Trials. 2009 Jan;30(1):88-96. doi: 10.1016/j.cct.2008.09.003. Epub 2008 Sep 10.
- Armstrong MJ, Gaunt P, Aithal GP, Barton D, Hull D, Parker R, Hazlehurst JM, Guo K; LEAN trial team; Abouda G, Aldersley MA, Stocken D, Gough SC, Tomlinson JW, Brown RM, Hubscher SG, Newsome PN. Liraglutide safety and efficacy in patients with non-alcoholic steatohepatitis (LEAN): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2 study. Lancet. 2016 Feb 13;387(10019):679-690. doi: 10.1016/S0140-6736(15)00803-X. Epub 2015 Nov 20.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2017年8月16日
初级完成 (估计的)
2023年12月30日
研究完成 (估计的)
2024年7月30日
研究注册日期
首次提交
2017年6月18日
首先提交符合 QC 标准的
2017年6月22日
首次发布 (实际的)
2017年6月26日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2023年8月8日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2023年8月7日
最后验证
2023年8月1日
更多信息
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