纯合子家族性高胆固醇血症的生物标志物 (BioHoFH) (BioHoFH)

纯合子家族性高胆固醇血症 (HoFH) 是一种罕见的脂蛋白代谢遗传性疾病，其特征是低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 水平异常高。 临床表现可能各不相同，但通常包括显着早发性冠状动脉疾病、主动脉根部粥样斑块引起的主动脉瓣上狭窄和肌腱黄瘤等皮肤表现。 尽管没有普遍接受的 HoFH 临床诊断标准，但未治疗的血清 LDL-C >13 mmol/L (500 mg/dL)，或治疗中的 LDL-C 超过 8 mmol/L (300 mg /dL) 加上 10 岁前皮肤黄色瘤的出现，临床上常用于诊断 HoFH。 随着分子诊断技术的进步，严重高胆固醇血症患者的基因分型已成为许多情况下临床实践中不可或缺的一部分。 这导致人们认识到 HoFH 的临床严重程度范围比最初想象的要广泛得多，并且临床标准通常无法识别具有较轻表型的患者。

尽管 HoFH 表型可能由多个基因突变引起，但低密度脂蛋白受体 (LDL-R) 功能障碍是导致 HoFH 患者 LDL-C 升高的最终常见病理生理途径，LDL-R 突变是迄今为止最常见的HoFH 的遗传原因。 继发于 LDL-R 突变的 HoFH 患者从每个父母那里继承了一个突变的等位基因，导致 LDL-R 通路的严重功能障碍。 残留的 LDL-R 活性在突变之间可能有很大差异。 根据在培养的成纤维细胞中进行的 LDL 摄取研究，HoFH 患者可分为受体阴性或受体缺陷（分别为 <2% 或 2%-25% 的残余活性），尽管现在通常在识别特定突变后推断受体功能.

从历史上看，据报道 HoFH 的患病率为百万分之一。 然而，新出现的研究表明，HeFH 的患病率以及随之而来的 HoFH 可能比之前认为的要高。 最近的文献表明，2002 年 HeFH 的估计患病率约为 1 例，有害的 LDLR 突变发生在 0.45% 的对照人群和 1.9% 的早发性心肌梗死或冠状动脉疾病患者中。从这些数据推断，据估计，HoFH 的患病率约为百万分之 6 例。 对荷兰分子定义的 HoFH 数据库的分析表明，每 160,000-300,000 人中约有 1 例患病。 然而，患病率数据在不断发展，这些计算可能低估或高估了一般患者人群的患病率。 关于 FH 在非欧洲人群中患病率的信息通常是有限的，关于全球可能患病率的结论仍然是推测性的。 然而，由于创始人效应，HeFH 和 HoFH 的患病率在某些人群中较高，例如南非的南非白人、黎巴嫩基督徒和法裔加拿大人。

HoFH 中未治疗和治疗的 LDL-C 水平范围很广。 在最近两项针对 HoFH 新疗法的临床试验中，接受常规治疗的患者在研究开始时的 LDL-C 水平平均值为 8.7 ± 2.9 mmol/L (336 ± 112 mg/dL) 至 11.4 ± 3.6 mmol/大号 (441 ± 139 毫克/分升)。 并非所有 HoFH 患者都具有极端的 LDL-C 升高。 在荷兰的一项研究中，只有 50% 的分子定义的 HoFH 患者符合未经治疗的 LDL-C >13 mmol/L (500 mg/dL) 的临床标准，一些患者未经治疗的 LDL-C 水平低至4.4 毫摩尔/升（170 毫克/分升）。

报告的用于 FH 临床和基因诊断的 LDL-C 水平。 改进的分子诊断使人们认识到 HoFH 的常规诊断包含对 LDL-C 水平具有不同影响的广泛潜在突变，并强调在解释历史 LDL-C 值时需要谨慎。 此外，一些临床 FH 患者 (10%-40%) 缺乏确定的致病突变。

由于严重高胆固醇血症的表型高度重叠，因此非常需要进行基因诊断。

实际上已经描述了 4 个基因与该疾病有关。 FH 中最常见的遗传缺陷是 LDLR 突变（患病率为 500 分之一，取决于人群）、ApoB 突变（患病率为 1000 分之一）、PCSK9 突变（小于 2500 分之一）和 LDLRAP1。 相关疾病谷甾醇血症与 FH 有许多相似之处，也具有组织中胆固醇积累的特征，是由于 ABCG5 和 ABCG8 突变引起的。

LDL受体 LDL受体基因位于19号染色体短臂（19p13.1-13.3）。 它包含 18 个外显子，跨度 45 kb，成熟形式的蛋白质基因产物包含 839 个氨基酸。 到 50 岁时，大约 40% 的 FH 单个异常拷贝（杂合子）会导致心血管疾病。 拥有两个异常拷贝（纯合子）会导致儿童期动脉粥样硬化加速，包括其并发症。 血浆 LDL 水平与 LDL 受体 (LDLR) 的活性成反比。 纯合子的 LDLR 活性低于 2%，而杂合子的 LDL 加工有缺陷，受体活性为 2-25%，具体取决于突变的性质。 已知有超过 1000 种不同的突变。

载脂蛋白 B 载脂蛋白 B，以其 ApoB100 形式，是主要的载脂蛋白，或脂蛋白颗粒的蛋白质部分。 它的基因位于第二条染色体（2p24-p23），长度在21.08和21.12 Mb之间。 FH 通常与 R3500Q 突变有关，该突变导致 3500 位精氨酸被谷氨酰胺取代。 突变位于通常与低密度脂蛋白受体结合的蛋白质部分，突变导致结合减少。 与 LDLR 一样，异常拷贝的数量决定了高胆固醇血症的严重程度。

PCSK9 前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9 型 (PCSK9) 基因突变与常染色体显性遗传（即 只需要一份异常副本）FH 在 2003 年的一份报告中。 该基因位于第一条染色体（1p34.1-p32） 并编码在肝脏中表达的 666 个氨基酸的蛋白质。 有人提出，PCSK9 主要通过减少肝细胞上 LDL 受体的数量来引起 FH。

LDLRAP1 ARH 基因的异常，也称为 LDLRAP1，于 1973 年首次在一个家族中被报道。 与其他原因相比，FH 的发展需要该基因的两个异常拷贝（常染色体隐性遗传）。 蛋白质中的突变往往会导致产生缩短的蛋白质。 它的真正功能尚不清楚，但它似乎在低密度脂蛋白受体和网格蛋白包被小窝之间的关系中发挥作用。 常染色体隐性遗传性高胆固醇血症患者的疾病往往比 LDLR 杂合子更严重，但不如 LDLR 纯合子严重。

新方法，如质谱法，提供了一个很好的机会来表征受影响患者血液（血浆）中的特定代谢变化，从而允许在未来更早地诊断疾病，具有更高的灵敏度和特异性。

因此，该研究的目标是从受影响患者的血液中识别和验证一种新的生化标记，通过早期诊断和早期治疗帮助其他患者受益。