Biomarcatore per l'ipercolesterolemia familiare omozigote (BioHoFH) (BioHoFH)

L'ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH) è una rara malattia ereditaria del metabolismo delle lipoproteine ​​caratterizzata da livelli eccezionalmente elevati di colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C). Le manifestazioni cliniche possono variare ma spesso includono malattia coronarica marcatamente prematura, stenosi aortica sopravalvolare dovuta ad ateroma della radice aortica e manifestazioni cutanee come xantomi tendinei. Sebbene non esistano criteri diagnostici clinici universalmente accettati per la HoFH, un C-LDL sierico non trattato di >13 mmol/L (500 mg/dL) o un C-LDL durante il trattamento di più di 8 mmol/L (300 mg /dL) insieme alla comparsa di xantomi cutanei prima dei 10 anni, sono stati spesso utilizzati per diagnosticare clinicamente la HoFH. Con l'avanzare delle tecniche diagnostiche molecolari, la genotipizzazione dei pazienti con grave ipercolesterolemia è diventata parte integrante della pratica clinica in molti contesti. Ciò ha portato alla consapevolezza che lo spettro della gravità clinica nella HoFH è molto più ampio di quanto inizialmente pensato e che i criteri clinici spesso non riescono a identificare i pazienti con fenotipi più lievi.

Sebbene il fenotipo HoFH possa derivare da mutazioni in più geni, la disfunzione del recettore delle lipoproteine ​​a bassa densità (LDL-R) è l'ultimo percorso patofisiologico comune che porta all'aumento di LDL-C nei pazienti con HoFH e le mutazioni LDL-R sono di gran lunga le più comuni cause genetiche di HoFH. I pazienti con HoFH secondaria a mutazioni LDL-R ereditano un allele mutato da ciascun genitore, con conseguente grave compromissione funzionale della via LDL-R. L'attività LDL-R residua può variare considerevolmente tra le mutazioni. I pazienti con HoFH possono essere classificati come recettore negativo o difettoso del recettore (rispettivamente <2% o 2%-25% dell'attività residua) sulla base di studi sull'assorbimento di LDL in fibroblasti in coltura, sebbene la funzione del recettore sia oggi spesso dedotta dopo l'identificazione di specifiche mutazioni .

Storicamente, la prevalenza di HoFH è stata riportata come 1 caso per milione. Tuttavia, studi emergenti suggeriscono che la prevalenza di HeFH, e di conseguenza di HoFH, potrebbe essere più alta di quanto si pensasse in precedenza. La letteratura recente suggerisce una prevalenza stimata di HeFH di ~1 caso nel 2002 e di mutazioni deleterie di LDLR nello 0,45% di una popolazione di controllo e nell'1,9% di individui con infarto miocardico ad esordio precoce o malattia coronarica. Estrapolando da questi dati, la la prevalenza di HoFH è stimata in circa 6 casi per milione. L'analisi di un database olandese di HoFH molecolarmente definito ha suggerito una prevalenza di ~ 1 caso per 160.000-300.000. I dati sulla prevalenza, tuttavia, continuano a evolversi e questi calcoli potrebbero essere sottostimati o sovrastimati della prevalenza nella popolazione generale dei pazienti. Le informazioni sulla prevalenza di FH nelle popolazioni non europee sono generalmente limitate e le conclusioni sulla possibile prevalenza mondiale rimangono speculative. Tuttavia, come risultato degli effetti del fondatore, la prevalenza di HeFH e HoFH è più alta in alcune popolazioni come gli afrikaner in Sud Africa, i libanesi cristiani e i canadesi francesi.

La gamma di livelli di LDL-C non trattati e trattati nella HoFH è ampia. In due recenti sperimentazioni cliniche di nuove terapie per la HoFH, i livelli di LDL-C all'inizio dello studio in pazienti trattati convenzionalmente variavano da una media di 8,7 ± 2,9 mmol/L (336 ± 112 mg/dL) a 11,4 ± 3,6 mmol/ L (441 ± 139 mg/dl). Non tutti i pazienti con HoFH hanno aumenti estremi di LDL-C. In uno studio condotto nei Paesi Bassi, solo il 50% dei pazienti con HoFH definita a livello molecolare soddisfaceva il criterio clinico di C-LDL non trattato >13 mmol/L (500 mg/dL), con alcuni pazienti che presentavano livelli di C-LDL non trattati pari a 4,4 mmol/L (170 mg/dL).

Livelli riportati di LDL-C per diagnosi cliniche e genetiche di FH. Una migliore diagnosi molecolare ha portato alla comprensione che una diagnosi convenzionale di HoFH comprende un'ampia gamma di mutazioni sottostanti con effetti diversi sui livelli di LDL-C e sottolinea la necessità di cautela nell'interpretazione dei valori storici di LDL-C. Inoltre, alcuni pazienti con FH clinica (10% -40%) mancano di una mutazione patogenetica identificata.

Una diagnosi genetica è altamente auspicabile poiché il fenotipo dell'ipercolesterolemia grave è altamente sovrapponibile.

Attualmente sono stati descritti 4 geni coinvolti nella malattia. I difetti genetici più comuni nella FH sono le mutazioni LDLR (prevalenza 1 su 500, a seconda della popolazione), le mutazioni ApoB (prevalenza 1 su 1000), le mutazioni PCSK9 (meno di 1 su 2500) e LDLRAP1. La malattia correlata sitosterolemia, che ha molte somiglianze con FH e presenta anche un accumulo di colesterolo nei tessuti, è dovuta alle mutazioni ABCG5 e ABCG8.

Recettore LDL Il gene del recettore LDL si trova sul braccio corto del cromosoma 19 (19p13.1-13.3). Comprende 18 esoni e si estende su 45 kb e il prodotto del gene proteico contiene 839 aminoacidi in forma matura. Una singola copia anormale (eterozigote) di FH provoca malattie cardiovascolari all'età di 50 anni in circa il 40% dei casi. Avere due copie anormali (omozigote) provoca un'aterosclerosi accelerata durante l'infanzia, comprese le sue complicanze. I livelli plasmatici di LDL sono inversamente correlati all'attività del recettore LDL (LDLR). Gli omozigoti hanno un'attività LDLR inferiore al 2%, mentre gli eterozigoti hanno un'elaborazione LDL difettosa con attività del recettore compresa tra il 2 e il 25%, a seconda della natura della mutazione. Sono note oltre 1000 diverse mutazioni.

Apolipoproteina B L'apolipoproteina B, nella sua forma ApoB100, è la principale apolipoproteina, o parte proteica della particella lipoproteica. Il suo gene si trova sul secondo cromosoma (2p24-p23) ed è lungo tra 21,08 e 21,12 Mb. FH è spesso associato alla mutazione di R3500Q, che causa la sostituzione dell'arginina con la glutammina in posizione 3500. La mutazione si trova su una parte della proteina che normalmente si lega al recettore LDL e il legame si riduce a causa della mutazione. Come LDLR, il numero di copie anomale determina la gravità dell'ipercolesterolemia.

PCSK9 Le mutazioni nel gene della proproteina convertasi subtilisina/kexina di tipo 9 (PCSK9) sono state collegate alla trasmissione autosomica dominante (es. che richiede una sola copia anormale) FH in un rapporto del 2003. Il gene si trova sul primo cromosoma (1p34.1-p32) e codifica per una proteina di 666 aminoacidi espressa nel fegato. È stato suggerito che PCSK9 causi FH principalmente riducendo il numero di recettori LDL sulle cellule del fegato.

LDLRAP1 Le anomalie del gene ARH, noto anche come LDLRAP1, sono state segnalate per la prima volta in una famiglia nel 1973. Contrariamente alle altre cause, sono necessarie due copie anormali del gene affinché si sviluppi l'FH (autosomica recessiva). Le mutazioni nella proteina tendono a causare la produzione di una proteina accorciata. La sua reale funzione non è chiara, ma sembra avere un ruolo nella relazione tra il recettore LDL e le fossette rivestite di clatrina. Le persone con ipercolesterolemia autosomica recessiva tendono ad avere una malattia più grave rispetto agli eterozigoti LDLR ma meno grave rispetto agli omozigoti LDLR.

Nuovi metodi, come la spettrometria di massa, danno una buona possibilità di caratterizzare specifiche alterazioni metaboliche nel sangue (plasma) dei pazienti affetti che consentono in futuro di diagnosticare la malattia prima, con una maggiore sensibilità e specificità.

Pertanto è l'obiettivo dello studio identificare e convalidare un nuovo marcatore biochimico dal sangue dei pazienti affetti che aiuti a beneficiare altri pazienti con una diagnosi precoce e quindi con un trattamento precedente.