ホモ接合性家族性高コレステロール血症のバイオマーカー (BioHoFH) (BioHoFH)

ホモ接合性家族性高コレステロール血症 (HoFH) は、非常に高レベルの低密度リポタンパク質コレステロール (LDL-C) を特徴とする、リポタンパク質代謝のまれな遺伝性疾患です。 臨床症状はさまざまですが、多くの場合、著しく早期の冠動脈疾患、大動脈根アテロームによる大動脈弁上狭窄、腱黄色腫などの皮膚症状が含まれます。 HoFH について広く受け入れられている臨床診断基準はありませんが、未治療の血清 LDL-C が 13 mmol/L (500 mg/dL) を超えているか、治療中の LDL-C が 8 mmol/L (300 mg/L) を超えています。 /dL) 10 歳前の皮膚黄色腫の出現とともに、HoFH を臨床的に診断するためによく使用されてきました。 分子診断技術が進歩するにつれて、重度の高コレステロール血症患者のジェノタイピングは、多くの設定で臨床診療の不可欠な部分になっています。 これにより、HoFH の臨床的重症度の範囲は当初考えられていたよりもはるかに広く、臨床基準では軽度の表現型を有する患者を特定できないことが多いという認識に至りました。

HoFH 表現型は複数の遺伝子の変異に起因する可能性がありますが、低密度リポタンパク質受容体 (LDL-R) 機能不全は、HoFH 患者の LDL-C 上昇につながる最終的な一般的な病態生理学的経路であり、LDL-R 変異は群を抜いて最も一般的です。 HoFHの遺伝的原因。 LDL-R 変異に続発する HoFH の患者は、それぞれの親から変異した対立遺伝子を受け継いでおり、LDL-R 経路の重度の機能障害を引き起こします。 残存する LDL-R 活性は、突然変異によってかなり異なる場合があります。 HoFH の患者は、培養線維芽細胞における LDL 取り込み研究に基づいて、受容体陰性または受容体欠陥 (それぞれ、残存活性の 2% または 2%-25% 未満) として分類できますが、受容体機能は、最近では特定の変異の同定後に推測されることがよくあります。 .

歴史的に、HoFH の有病率は 100 万人に 1 人と報告されてきました。 しかし、新たな研究は、HeFH、ひいては HoFH の有病率が以前に考えられていたよりも高い可能性があることを示唆しています。 最近の文献では、2002 年に約 1 例の HeFH の推定有病率と、対照集団の 0.45% および早期発症の心筋梗塞または冠動脈疾患を有する個人の 1.9% における有害な LDLR 変異の推定有病率が示唆されています。これらのデータから外挿すると、 HoFH の有病率は、100 万あたり約 6 例と推定されています。 分子的に定義された HoFH のオランダのデータベースの分析は、160,000 ～ 300,000 あたり約 1 例の有病率を示唆しました。 ただし、有病率データは進化し続けており、これらの計算は、一般的な患者集団の有病率を過小評価または過大評価する可能性があります。 非ヨーロッパ人集団における FH の有病率に関する情報は一般に限られており、世界的な有病率の可能性についての結論は推測にとどまっています。 しかし、創始者の影響の結果として、HeFH および HoFH の有病率は、南アフリカのアフリカーナー、キリスト教徒のレバノン人、フランス系カナダ人などの特定の集団で高くなります。

HoFH における未処理および処理済み LDL-C レベルの範囲は広いです。 HoFH の新しい治療法の最近の 2 つの臨床試験では、従来の治療を受けた患者の試験開始時の LDL-C レベルは、平均 8.7 ± 2.9 mmol/L (336 ± 112 mg/dL) から 11.4 ± 3.6 mmol/L の範囲でした。 L (441 ± 139 mg/dL)。 HoFH のすべての患者が極端な LDL-C 上昇を示すわけではありません。 オランダの研究では、分子的に定義された HoFH 患者の 50% のみが未治療の LDL-C 値が 13 mmol/L (500 mg/dL) を超えるという臨床基準を満たし、一部の患者は未治療の LDL-C レベルが4.4mmol/L(170mg/dL)。

FHの臨床的および遺伝的診断のために報告されたLDL-Cレベル。 分子診断の改善により、HoFH の従来の診断には、LDL-C レベルにさまざまな影響を与えるさまざまな潜在的な変異が含まれていることが理解され、過去の LDL-C 値を解釈する際には注意が必要であることが強調されています。 さらに、臨床的 FH の一部の患者 (10% ～ 40%) には、特定された疾患の原因となる変異がありません。

重度の高コレステロール血症の表現型は非常に重複しているため、遺伝子診断が非常に望ましい。

実際、4つの遺伝子がこの病気に関与していることが報告されています。 FH の最も一般的な遺伝的欠陥は、LDLR 変異 (500 人に 1 人、集団によって異なります)、ApoB 変異 (1,000 人に 1 人)、PCSK9 変異 (2,500 人に 1 人未満)、および LDLRAP1 です。 関連する疾患シトステロール血症は、FH と多くの類似点があり、組織へのコレステロールの蓄積も特徴とし、ABCG5 および ABCG8 変異によるものです。

LDL 受容体 LDL 受容体遺伝子は、19 番染色体の短腕 (19p13.1-13.3) にあります。 これは 18 個のエクソンからなり、45 kb に及び、タンパク質遺伝子産物は成熟型で 839 個のアミノ酸を含んでいます。 FH の単一の異常なコピー (ヘテロ接合体) は、症例の約 40% で 50 歳までに心血管疾患を引き起こします。 2 つの異常なコピー (ホモ接合体) を持つと、小児期に合併症を含むアテローム性動脈硬化症が加速されます。 血漿 LDL レベルは、LDL 受容体 (LDLR) の活性に反比例します。 ホモ接合体は 2% 未満の LDLR 活性を持っていますが、ヘテロ接合体は変異の性質に応じて 2 ～ 25% の受容体活性を伴う欠陥のある LDL プロセッシングを持っています。 1000 以上の異なる変異が知られています。

アポリポタンパク質 B アポリポタンパク質 B は、ApoB100 型で、主要なアポリポタンパク質、またはリポタンパク質粒子のタンパク質部分です。 その遺伝子は第 2 染色体 (2p24-p23) に位置し、長さは 21.08 Mb と 21.12 Mb の間です。 FH は、3500 位のアルギニンがグルタミンに置き換わる R3500Q の変異と関連していることがよくあります。 変異は、LDL 受容体と正常に結合するタンパク質の一部に位置し、変異の結果として結合が低下します。 LDLR と同様に、異常なコピーの数が高コレステロール血症の重症度を決定します。

プロタンパク質転換酵素スブチリシン/ケキシン 9 型 (PCSK9) 遺伝子の PCSK9 変異は、常染色体優性遺伝子 (すなわち、 1 つの異常なコピーのみを必要とします) 2003 年のレポートの FH。 遺伝子は最初の染色体 (1p34.1-p32) にあります。 肝臓で発現する 666 アミノ酸のタンパク質をエンコードします。 PCSK9 は、主に肝細胞上の LDL 受容体の数を減らすことによって FH を引き起こすことが示唆されています。

LDLRAP1 LDLRAP1 としても知られる ARH 遺伝子の異常は、1973 年に家族で最初に報告されました。 他の原因とは対照的に、FH（常染色体劣性）が発生するには、遺伝子の異常なコピーが 2 つ必要です。 タンパク質の変異は、短縮されたタンパク質の産生を引き起こす傾向があります。 その実際の機能は不明ですが、LDL 受容体とクラスリン被覆ピットとの関係において役割を果たしているようです。 常染色体劣性高コレステロール血症の人は、LDLR ヘテロ接合体よりも重症である傾向がありますが、LDLR ホモ接合体よりは重症度が低くなります。

質量分析などの新しい方法は、罹患した患者の血液 (血漿) 中の特定の代謝変化を特徴付ける良い機会を与え、将来、より高い感度と特異性で疾患を早期に診断できるようにします。

したがって、この研究の目標は、罹患した患者の血液から新しい生化学的マーカーを特定して検証することであり、早期診断とそれによる早期治療によって他の患者に利益をもたらすのに役立ちます.