Biomarqueur de l'hypercholestérolémie familiale homozygote (BioHoFH) (BioHoFH)

L'hypercholestérolémie familiale homozygote (HoFH) est une maladie héréditaire rare du métabolisme des lipoprotéines caractérisée par des taux exceptionnellement élevés de cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL-C). Les manifestations cliniques peuvent varier mais comprennent souvent une maladie coronarienne nettement prématurée, une sténose aortique supravalvulaire due à un athérome de la racine aortique et des manifestations cutanées telles que des xanthomes tendineux. Bien qu'il n'y ait pas de critères diagnostiques cliniques universellement acceptés pour l'HFHo, un LDL-C sérique non traité > 13 mmol/L (500 mg/dL) ou un LDL-C sous traitement supérieur à 8 mmol/L (300 mg/L) /dL) ainsi que l'apparition de xanthomes cutanés avant l'âge de 10 ans, ont souvent été utilisés pour diagnostiquer cliniquement l'HFHo. Au fur et à mesure que les techniques de diagnostic moléculaire ont progressé, le génotypage des patients atteints d'hypercholestérolémie sévère est devenu une partie intégrante de la pratique clinique dans de nombreux contextes. Cela a conduit à la prise de conscience que le spectre de la gravité clinique de l'HFHo est beaucoup plus large qu'on ne le pensait initialement et que les critères cliniques échouent souvent à identifier les patients présentant des phénotypes plus légers.

Bien que le phénotype HoFH puisse résulter de mutations dans plusieurs gènes, le dysfonctionnement des récepteurs des lipoprotéines de basse densité (LDL-R) est la dernière voie physiopathologique commune conduisant à une élévation du LDL-C chez les patients atteints de HoFH et les mutations LDL-R sont de loin les plus courantes. causes génétiques de l'HFHo. Les patients atteints de HFHo secondaire à des mutations du LDL-R héritent d'un allèle muté de chaque parent, entraînant une grave altération fonctionnelle de la voie du LDL-R. L'activité LDL-R résiduelle peut varier considérablement d'une mutation à l'autre. Les patients atteints de HFHo peuvent être classés comme récepteurs négatifs ou récepteurs défectueux (<2 % ou 2 % à 25 % d'activité résiduelle, respectivement) sur la base d'études d'absorption de LDL dans des fibroblastes en culture, bien que la fonction des récepteurs soit aujourd'hui souvent déduite après l'identification de mutations spécifiques .

Historiquement, la prévalence de l'HFHo a été rapportée à 1 cas par million. Cependant, de nouvelles études suggèrent que la prévalence de l'HFHe, et par conséquent de l'HFHo, pourrait être plus élevée qu'on ne le pensait auparavant. La littérature récente suggère une prévalence estimée de HeFH d'environ 1 cas en 2002 et de mutations délétères du LDLR chez 0,45 % d'une population témoin et 1,9 % des personnes atteintes d'un infarctus du myocarde précoce ou d'une maladie coronarienne. En extrapolant à partir de ces données, la la prévalence de l'HFHo est estimée à environ 6 cas par million. L'analyse d'une base de données néerlandaise d'HFHo définie moléculairement a suggéré une prévalence d'environ 1 cas pour 160 000 à 300 000. Les données de prévalence continuent cependant d'évoluer et ces calculs pourraient être des sous-estimations ou des surestimations de la prévalence dans la population générale des patients. Les informations sur la prévalence de l'HF dans les populations non européennes sont généralement limitées, et les conclusions sur l'éventuelle prévalence mondiale restent spéculatives. Cependant, en raison des effets fondateurs, la prévalence de HeFH et HoFH est plus élevée dans certaines populations telles que les Afrikaners en Afrique du Sud, les Libanais chrétiens et les Canadiens français.

La gamme des taux de LDL-C non traités et traités dans l'HFHo est large. Dans deux essais cliniques récents de nouvelles thérapies pour l'HFHo, les taux de LDL-C à l'entrée dans l'étude chez les patients traités de manière conventionnelle variaient d'une moyenne de 8,7 ± 2,9 mmol/L (336 ± 112 mg/dL) à 11,4 ± 3,6 mmol/ L (441 ± 139 mg/dL). Tous les patients atteints d'HFHo n'ont pas d'élévations extrêmes du LDL-C. Dans une étude menée aux Pays-Bas, seuls 50 % des patients atteints d'HFHo définie au niveau moléculaire répondaient au critère clinique de LDL-C non traité > 13 mmol/L (500 mg/dL), certains patients présentant des taux de LDL-C non traités aussi bas que 4,4 mmol/L (170 mg/dL).

Niveaux de LDL-C signalés pour les diagnostics cliniques et génétiques de l'HF. L'amélioration du diagnostic moléculaire a permis de comprendre qu'un diagnostic conventionnel de HoFH englobe un large éventail de mutations sous-jacentes ayant des effets différents sur les niveaux de LDL-C, et souligne la nécessité d'être prudent dans l'interprétation des valeurs historiques de LDL-C. De plus, certains patients atteints d'HF clinique (10 % à 40 %) n'ont pas de mutation causale identifiée.

Un diagnostic génétique est hautement souhaitable car le phénotype de l'hypercholestérolémie sévère se chevauche fortement.

En fait, 4 gènes ont été décrits comme étant impliqués dans la maladie. Les anomalies génétiques les plus courantes dans l'HF sont les mutations LDLR (prévalence 1 sur 500, selon la population), les mutations ApoB (prévalence 1 sur 1000), les mutations PCSK9 (moins de 1 sur 2500) et LDLRAP1. La sitostérolémie, une maladie apparentée, qui présente de nombreuses similitudes avec l'HF et qui se caractérise également par une accumulation de cholestérol dans les tissus, est due aux mutations ABCG5 et ABCG8.

Récepteur LDL Le gène du récepteur LDL est situé sur le bras court du chromosome 19 (19p13.1-13.3). Il comprend 18 exons et s'étend sur 45 kb, et le produit du gène protéique contient 839 acides aminés sous forme mature. Une seule copie anormale (hétérozygote) de FH provoque des maladies cardiovasculaires à l'âge de 50 ans dans environ 40% des cas. Avoir deux copies anormales (homozygotes) provoque une athérosclérose accélérée chez l'enfant, y compris ses complications. Les taux plasmatiques de LDL sont inversement liés à l'activité du récepteur LDL (LDLR). Les homozygotes ont une activité LDLR inférieure à 2 %, tandis que les hétérozygotes ont un traitement LDL défectueux, l'activité des récepteurs étant de 2 à 25 %, selon la nature de la mutation. Plus de 1000 mutations différentes sont connues.

Apolipoprotéine B L'apolipoprotéine B, sous sa forme ApoB100, est la principale apolipoprotéine, ou partie protéique de la particule lipoprotéique. Son gène est situé sur le deuxième chromosome (2p24-p23) et mesure entre 21,08 et 21,12 Mb de long. La FH est souvent associée à la mutation de R3500Q, qui provoque le remplacement de l'arginine par la glutamine en position 3500. La mutation est située sur une partie de la protéine qui se lie normalement au récepteur LDL, et la liaison est réduite en raison de la mutation. Comme le LDLR, le nombre de copies anormales détermine la sévérité de l'hypercholestérolémie.

Les mutations de PCSK9 dans le gène de la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9) étaient liées au mode autosomique dominant (c.-à-d. ne nécessitant qu'une seule copie anormale) FH dans un rapport de 2003. Le gène est situé sur le premier chromosome (1p34.1-p32) et code pour une protéine de 666 acides aminés exprimée dans le foie. Il a été suggéré que PCSK9 provoque l'HF principalement en réduisant le nombre de récepteurs LDL sur les cellules hépatiques.

LDLRAP1 Des anomalies du gène ARH, également connu sous le nom de LDLRAP1, ont été signalées pour la première fois dans une famille en 1973. Contrairement aux autres causes, deux copies anormales du gène sont nécessaires pour que la FH se développe (récessif autosomique). Les mutations de la protéine ont tendance à provoquer la production d'une protéine raccourcie. Sa fonction réelle n'est pas claire, mais il semble jouer un rôle dans la relation entre le récepteur LDL et les fosses recouvertes de clathrine. Les personnes atteintes d'hypercholestérolémie autosomique récessive ont tendance à avoir une maladie plus grave que les hétérozygotes LDLR, mais moins grave que les homozygotes LDLR.

De nouvelles méthodes, comme la spectrométrie de masse, donnent une bonne chance de caractériser des altérations métaboliques spécifiques dans le sang (plasma) des patients atteints qui permettent de diagnostiquer à l'avenir la maladie plus tôt, avec une sensibilité et une spécificité plus élevées.

C'est pourquoi l'objectif de l'étude est d'identifier et de valider un nouveau marqueur biochimique à partir du sang des patients atteints permettant de faire bénéficier d'autres patients par un diagnostic précoce et donc un traitement plus précoce.