Биомаркер гомозиготной семейной гиперхолестеринемии (BioHoFH) (BioHoFH)

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (ГоСГ) — редкое наследственное нарушение обмена липопротеинов, характеризующееся исключительно высоким уровнем холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП). Клинические проявления могут варьировать, но часто включают заметное преждевременное поражение коронарных артерий, надклапанный аортальный стеноз из-за атеромы корня аорты и кожные проявления, такие как сухожильные ксантомы. Хотя не существует общепринятых клинических диагностических критериев ГоСГ, уровень ХС ЛПНП в сыворотке нелеченных пациентов >13 ммоль/л (500 мг/дл) или уровень ХС ЛПНП на фоне лечения более 8 ммоль/л (300 мг/дл). /дл) вместе с появлением кожных ксантом в возрасте до 10 лет часто используются для клинической диагностики ГоСГГ. По мере развития методов молекулярной диагностики генотипирование пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией во многих случаях стало неотъемлемой частью клинической практики. Это привело к осознанию того, что спектр клинической тяжести при ГоСГ намного шире, чем первоначально предполагалось, и что клинические критерии часто не позволяют выявить пациентов с более легкими фенотипами.

Хотя фенотип HoFH может быть результатом мутаций в нескольких генах, дисфункция рецепторов липопротеинов низкой плотности (LDL-R) является последним общим патофизиологическим путем, ведущим к повышению уровня LDL-C у пациентов с HoFH, а мутации LDL-R на сегодняшний день являются наиболее распространенными. генетические причины ГоСГ. Пациенты с HoFH, вторичной по отношению к мутациям LDL-R, наследуют мутантный аллель от каждого родителя, что приводит к тяжелым функциональным нарушениям пути LDL-R. Остаточная активность LDL-R может значительно различаться между мутациями. Пациенты с ГоСГ могут быть классифицированы как рецептор-отрицательные или рецептор-дефицитные (<2% или 2-25% остаточной активности соответственно) на основании исследований поглощения ЛПНП в культивируемых фибробластах, хотя функция рецептора в настоящее время часто выводится после выявления специфических мутаций. .

Исторически сложилось так, что распространенность ГоСГ составляет 1 случай на миллион. Однако новые исследования показывают, что распространенность HeFH и, следовательно, HoFH может быть выше, чем считалось ранее. Недавняя литература предполагает предполагаемую распространенность HeFH примерно в 1 случае в 2002 г. и вредных мутаций LDLR в 0,45% контрольной популяции и 1,9% лиц с ранним инфарктом миокарда или заболеванием коронарной артерии. Экстраполируя эти данные, распространенность ГоСГ оценивается примерно в 6 случаев на миллион. Анализ голландской базы данных молекулярно определяемой ГоСГ показал распространенность примерно 1 случай на 160 000–300 000 человек. Однако данные о распространенности продолжают пополняться, и эти расчеты могут быть заниженными или завышенными в отношении распространенности в общей популяции пациентов. Информация о распространенности СГ в неевропейском населении, как правило, ограничена, и выводы о возможной распространенности во всем мире остаются спекулятивными. Однако в результате эффекта основателя распространенность HeFH и HoFH выше в определенных группах населения, таких как африканеры в Южной Африке, ливанцы-христиане и франко-канадцы.

Диапазон нелеченых и леченных уровней ХС-ЛПНП при ГоСГ широк. В двух недавних клинических испытаниях новых методов лечения ГоСГ уровни холестерина ЛПНП при включении в исследование у пациентов, получавших традиционное лечение, варьировали в среднем от 8,7 ± 2,9 ммоль/л (336 ± 112 мг/дл) до 11,4 ± 3,6 ммоль/л. л (441 ± 139 мг/дл). Не все пациенты с ГоСГ имеют экстремально высокие уровни холестерина ЛПНП. В исследовании, проведенном в Нидерландах, только 50% пациентов с молекулярно определяемой ГоСГ соответствовали клиническому критерию нелеченного ХС-ЛПНП >13 ммоль/л (500 мг/дл), при этом у некоторых пациентов нелеченные уровни ХС-ЛПНП были ниже 4,4 ммоль/л (170 мг/дл).

Сообщенные уровни LDL-C для клинических и генетических диагнозов FH. Усовершенствованная молекулярная диагностика привела к пониманию того, что традиционный диагноз ГоСГ включает в себя широкий спектр лежащих в основе мутаций с различным влиянием на уровни ХС-ЛПНП, и подчеркивает необходимость осторожности при интерпретации исторических значений ХС-ЛПНП. Кроме того, у некоторых пациентов с клиническими проявлениями СГ (10-40%) отсутствуют идентифицированные мутации, вызывающие заболевание.

Очень желателен генетический диагноз, поскольку фенотип тяжелой гиперхолестеринемии сильно перекрывается.

На самом деле было описано 4 гена, вовлеченных в заболевание. Наиболее распространенными генетическими дефектами при СГ являются мутации LDLR (распространенность 1 на 500, в зависимости от популяции), мутации ApoB (распространенность 1 на 1000), мутации PCSK9 (менее 1 на 2500) и LDLRAP1. Родственное заболевание ситостеролемия, имеющее много общего с СГ, а также характеризующееся накоплением холестерина в тканях, обусловлено мутациями ABCG5 и ABCG8.

Рецептор ЛПНП Ген рецептора ЛПНП расположен на коротком плече хромосомы 19 (19p13.1-13.3). Он включает 18 экзонов и охватывает 45 т.п.н., а продукт гена белка содержит 839 аминокислот в зрелой форме. Единственная аномальная копия (гетерозигота) СГ вызывает сердечно-сосудистые заболевания к 50 годам примерно в 40% случаев. Наличие двух аномальных копий (гомозигота) вызывает ускорение развития атеросклероза в детском возрасте, в том числе его осложнений. Уровни ЛПНП в плазме обратно пропорциональны активности рецептора ЛПНП (LDLR). У гомозигот активность ЛПНП менее 2%, а у гетерозигот дефектный процессинг ЛПНП с активностью рецептора 2-25% в зависимости от характера мутации. Известно более 1000 различных мутаций.

Аполипопротеин B Аполипопротеин B в форме ApoB100 является основным аполипопротеином или белковой частью липопротеиновой частицы. Его ген расположен на второй хромосоме (2p24-p23) и имеет длину от 21,08 до 21,12 Мб. СГ часто связана с мутацией R3500Q, которая вызывает замену аргинина на глутамин в положении 3500. Мутация расположена на части белка, которая в норме связывается с рецептором ЛПНП, и в результате мутации связывание снижается. Как и LDLR, количество аномальных копий определяет тяжесть гиперхолестеринемии.

PCSK9 Мутации в гене пропротеинконвертазы субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9) были связаны с аутосомно-доминантным (т.е. требуется только одна ненормальная копия) FH в отчете за 2003 год. Ген расположен на первой хромосоме (1p34.1-p32) и кодирует белок из 666 аминокислот, который экспрессируется в печени. Было высказано предположение, что PCSK9 вызывает СГ в основном за счет уменьшения количества рецепторов ЛПНП на клетках печени.

LDLRAP1 Аномалии в гене ARH, также известном как LDLRAP1, впервые были зарегистрированы в семье в 1973 году. В отличие от других причин, для развития СГ необходимы две аномальные копии гена (аутосомно-рецессивный). Мутации в белке, как правило, вызывают образование укороченного белка. Его реальная функция неясна, но, по-видимому, он играет роль во взаимоотношениях между рецептором ЛПНП и ямками, покрытыми клатрином. Люди с аутосомно-рецессивной гиперхолестеринемией, как правило, имеют более тяжелое течение болезни, чем гетерозиготы с LDLR, но менее тяжелое, чем гомозиготы с LDLR.

Новые методы, такие как масс-спектрометрия, дают возможность характеризовать специфические метаболические изменения в крови (плазме) больных, что позволяет в дальнейшем диагностировать заболевание раньше, с большей чувствительностью и специфичностью.

Поэтому целью исследования является выявление и проверка нового биохимического маркера из крови больных пациентов, помогающего другим пациентам получить пользу от ранней диагностики и, следовательно, более раннего лечения.