Biomarkkeri homotsygoottiselle perhehyperkolesterolemialle (BioHoFH) (BioHoFH)

Homotsygoottinen familiaalinen hyperkolesterolemia (HoFH) on harvinainen perinnöllinen lipoproteiiniaineenvaihdunnan häiriö, jolle on ominaista poikkeuksellisen korkea matalatiheyksisen lipoproteiinikolesterolin (LDL-C) taso. Kliiniset ilmenemismuodot voivat vaihdella, mutta niihin sisältyy usein huomattavan ennenaikainen sepelvaltimotauti, aortan juuren aterooman aiheuttama supravalvulaarinen aorttastenoosi ja iho-oireet, kuten jänteen ksantomaa. Vaikka HoFH:lle ei ole olemassa yleisesti hyväksyttyjä kliinisiä diagnostisia kriteerejä, hoitamattoman seerumin LDL-kolesteroliarvo on >13 mmol/l (500 mg/dl) tai hoidon aikana yli 8 mmol/l (300 mg) /dL) yhdessä ihon ksantoomien ilmaantumisen kanssa ennen 10 vuoden ikää, on usein käytetty HoFH:n kliiniseen diagnosointiin. Molekyylidiagnostisten tekniikoiden kehittyessä vaikeaa hyperkolesterolemiaa sairastavien potilaiden genotyypistä on tullut olennainen osa kliinistä käytäntöä monissa tilanteissa. Tämä on johtanut ymmärtämiseen, että HoFH:n kliinisen vaikeusasteen kirjo on paljon laajempi kuin alun perin uskottiin ja että kliiniset kriteerit eivät usein pysty tunnistamaan potilaita, joilla on lievempi fenotyyppi.

Vaikka HoFH-fenotyyppi voi johtua useiden geenien mutaatioista, matalatiheyksisten lipoproteiinireseptorin (LDL-R) toimintahäiriö on viimeinen yleinen patofysiologinen reitti, joka johtaa LDL-kolesterolin nousuun potilailla, joilla on HoFH ja LDL-R-mutaatiot ovat ylivoimaisesti yleisin. HoFH:n geneettiset syyt. Potilaat, joilla on LDL-R-mutaatioiden sekundaarinen HoFH, perivät mutatoidun alleelin kummaltakin vanhemmalta, mikä johtaa vakavaan LDL-R-reitin toiminnalliseen heikkenemiseen. LDL-R:n jäännösaktiivisuus voi vaihdella huomattavasti mutaatioiden välillä. Potilaat, joilla on HoFH, voidaan luokitella reseptorinegatiivisiksi tai reseptoripuutteelliseksi (vastaavasti < 2 % tai 2 % - 25 % jäännösaktiivisuudesta) viljeltyjen fibroblastien LDL-ottotutkimusten perusteella, vaikka reseptorin toiminta päätellään nykyään usein spesifisten mutaatioiden tunnistamisen jälkeen. .

Historiallisesti HoFH:n esiintyvyyden on raportoitu olevan 1 tapaus miljoonaa kohden. Uudet tutkimukset viittaavat kuitenkin siihen, että HeFH:n ja siten HoFH:n esiintyvyys voi olla suurempi kuin aiemmin on ajateltu. Viimeaikaisen kirjallisuuden mukaan HeFH:n arvioitu esiintyvyys oli noin 1 tapaus vuonna 2002 ja haitallisia LDLR-mutaatioita 0,45 %:lla kontrollipopulaatiosta ja 1,9 %:lla henkilöistä, joilla on varhain alkanut sydäninfarkti tai sepelvaltimotauti. HoFH:n esiintyvyyden arvioidaan olevan noin 6 tapausta miljoonaa kohden. Molekyylimääritellyn HoFH:n hollantilaisen tietokannan analyysi ehdotti, että esiintyvyys on noin 1 tapaus 160 000-300 000:ta kohti. Levinneisyystiedot kuitenkin kehittyvät jatkuvasti, ja nämä laskelmat voivat olla yleisen potilaspopulaation esiintyvyyden ali- tai yliarvioita. Tiedot FH:n esiintyvyydestä Euroopan ulkopuolisissa populaatioissa ovat yleensä rajallisia, ja johtopäätökset mahdollisesta maailmanlaajuisesta esiintyvyydestä ovat edelleen spekulatiivisia. Perustajavaikutusten seurauksena HeFH:n ja HoFH:n esiintyvyys on kuitenkin korkeampi tietyissä populaatioissa, kuten afrikannereissa Etelä-Afrikassa, kristityissä libanonilaisissa ja ranskalaisissa kanadalaisissa.

HoFH:n hoitamattomien ja käsiteltyjen LDL-kolesteroliarvojen vaihteluväli on laaja. Kahdessa äskettäisessä kliinisessä tutkimuksessa uusilla HoFH:n hoidoilla LDL-C-tasot tutkimukseen tullessa tavanomaisesti hoidetuilla potilailla vaihtelivat keskimäärin 8,7 ± 2,9 mmol/L (336 ± 112 mg/dl) - 11,4 ± 3,6 mmol/ L (441 ± 139 mg/dl). Kaikilla HoFH-potilailla ei ole äärimmäistä LDL-kolesterolin nousua. Alankomaissa tehdyssä tutkimuksessa vain 50 % potilaista, joilla oli molekyylisesti määritelty HoFH, täytti kliinisen kriteerin, jonka mukaan hoitamaton LDL-kolesterolipitoisuus oli >13 mmol/L (500 mg/dl), ja joillakin potilailla hoitamaton LDL-kolesterolipitoisuus oli niinkin alhainen kuin 4,4 mmol/l (170 mg/dl).

Raportoidut LDL-kolesterolitasot FH:n kliinisissä ja geneettisissä diagnooseissa. Parannettu molekyylidiagnoosi on johtanut ymmärtämiseen, että perinteinen HoFH-diagnoosi kattaa laajan joukon taustalla olevia mutaatioita, joilla on erilaisia ​​vaikutuksia LDL-kolesterolitasoihin, ja korostaa, että historiallisten LDL-kolesteroliarvojen tulkinnassa on noudatettava varovaisuutta. Lisäksi joillakin potilailla, joilla on kliininen FH (10–40 %), puuttuu tunnistettu sairautta aiheuttava mutaatio.

Geneettinen diagnoosi on erittäin toivottavaa, koska vaikean hyperkolesterolemian fenotyyppi on hyvin päällekkäinen.

Itse asiassa neljän geenin on kuvattu osallistuvan sairauteen. FH:n yleisimmät geneettiset viat ovat LDLR-mutaatiot (esiintyvyys 1:500, riippuen populaatiosta), ApoB-mutaatiot (esiintyvyys 1:1000), PCSK9-mutaatiot (alle 1:2500) ja LDLRAP1. Siihen liittyvä sitosterolemia, jolla on monia yhtäläisyyksiä FH:n kanssa ja johon liittyy myös kolesterolin kertymistä kudoksiin, johtuu ABCG5- ja ABCG8-mutaatioista.

LDL-reseptori LDL-reseptorigeeni sijaitsee kromosomin 19 lyhyessä haarassa (19p13.1-13.3). Se sisältää 18 eksonia ja kattaa 45 kb, ja proteiinigeenituote sisältää 839 aminohappoa kypsässä muodossa. Yksi FH:n epänormaali kopio (heterotsygootti) aiheuttaa sydän- ja verisuonisairauksia 50 vuoden iässä noin 40 %:ssa tapauksista. Kaksi epänormaalia kopiota (homotsygootti) aiheuttaa kiihtyvän ateroskleroosin lapsuudessa, mukaan lukien sen komplikaatiot. Plasman LDL-tasot ovat käänteisessä suhteessa LDL-reseptorin (LDLR) aktiivisuuteen. Homotsygoottien LDLR-aktiivisuus on alle 2 %, kun taas heterotsygoottien LDL-prosessointi on puutteellista ja reseptoriaktiivisuus on 2-25 % mutaation luonteesta riippuen. Yli 1000 erilaista mutaatiota tunnetaan.

Apolipoproteiini B Apolipoproteiini B, ApoB100-muodossaan, on pääapolipoproteiini tai lipoproteiinipartikkelin proteiiniosa. Sen geeni sijaitsee toisessa kromosomissa (2p24-p23) ja on 21,08-21,12 Mb pitkä. FH liittyy usein R3500Q:n mutaatioon, joka aiheuttaa arginiinin korvaamisen glutamiinilla kohdassa 3500. Mutaatio sijaitsee proteiinin osassa, joka normaalisti sitoutuu LDL-reseptoriin, ja sitoutuminen vähenee mutaation seurauksena. Kuten LDLR, epänormaalien kopioiden määrä määrittää hyperkolesterolemian vakavuuden.

PCSK9 Mutaatiot proproteiinikonvertaasi subtilisiini/keksiinityyppi 9 (PCSK9) -geenissä yhdistettiin autosomaaliseen dominanttiin (ts. vaatii vain yhden epänormaalin kopion) FH vuoden 2003 raportissa. Geeni sijaitsee ensimmäisessä kromosomissa (1p34.1-p32) ja koodaa 666 aminohapon proteiinia, joka ilmentyy maksassa. On ehdotettu, että PCSK9 aiheuttaa FH:ta pääasiassa vähentämällä LDL-reseptorien määrää maksasoluissa.

LDLRAP1 Poikkeavuuksia ARH-geenissä, joka tunnetaan myös nimellä LDLRAP1, ilmoitettiin ensimmäisen kerran perheessä vuonna 1973. Toisin kuin muut syyt, FH:n kehittymiseen tarvitaan kaksi epänormaalia kopiota geenistä (autosomaalinen resessiivinen). Proteiinin mutaatiot aiheuttavat yleensä lyhentyneen proteiinin tuotannon. Sen todellinen toiminta on epäselvä, mutta sillä näyttää olevan rooli LDL-reseptorin ja klatriinilla päällystettyjen kuoppien välisessä suhteessa. Ihmisillä, joilla on autosomaalinen resessiivinen hyperkolesterolemia, on yleensä vakavampi sairaus kuin LDLR-heterotsygootilla, mutta vähemmän vakavalla kuin LDLR-homotsygootilla.

Uudet menetelmät, kuten massaspektrometria, antavat hyvän mahdollisuuden karakterisoida sairastuneiden potilaiden veren (plasman) spesifisiä aineenvaihduntamuutoksia, jotka mahdollistavat taudin diagnosoimisen tulevaisuudessa aikaisemmin, korkeammalla herkkyydellä ja spesifisyydellä.

Siksi tutkimuksen tavoitteena on tunnistaa ja validoida uusi biokemiallinen markkeri sairastuneiden potilaiden verestä, mikä auttaa muita potilaita varhaisessa diagnoosissa ja sitä kautta aikaisemmassa hoidossa.