Biomarkør for homozygot familiær hyperkolesterolemi (BioHoFH) (BioHoFH)

Homozygot familiær hyperkolesterolemi (HoFH) er en sjelden arvelig lidelse i lipoproteinmetabolismen karakterisert ved eksepsjonelt høye nivåer av lavdensitetslipoproteinkolesterol (LDL-C). Kliniske manifestasjoner kan variere, men inkluderer ofte markant prematur koronarsykdom, supravalvulær aortastenose på grunn av aortarot aterom, og kutane manifestasjoner som sene xanthomata. Selv om det ikke er noen universelt aksepterte kliniske diagnostiske kriterier for HoFH, en ubehandlet serum LDL-C på >13 mmol/L (500 mg/dL), eller en under-behandling LDL-C på mer 8 mmol/L (300 mg /dL) sammen med utseende av kutan xanthomata før fylte 10 år, har ofte blitt brukt til å diagnostisere HoFH klinisk. Etter hvert som molekylærdiagnostiske teknikker har avansert, har genotyping av pasienter med alvorlig hyperkolesterolemi blitt en integrert del av klinisk praksis i mange sammenhenger. Dette har ført til erkjennelsen av at spekteret av klinisk alvorlighetsgrad i HoFH er mye bredere enn først antatt og at de kliniske kriteriene ofte ikke klarer å identifisere pasienter med mildere fenotyper.

Selv om HoFH-fenotypen kan skyldes mutasjoner i flere gener, er lavdensitet lipoproteinreseptor (LDL-R) dysfunksjon den siste vanlige patofysiologiske veien som fører til LDL-C-økning hos pasienter med HoFH- og LDL-R-mutasjoner er de klart vanligste genetiske årsaker til HoFH. Pasienter med HoFH sekundært til LDL-R-mutasjoner arver en mutert allel fra hver forelder, noe som resulterer i alvorlig funksjonshemming av LDL-R-banen. Gjenværende LDL-R-aktivitet kan variere betydelig mellom mutasjoner. Pasienter med HoFH kan klassifiseres som reseptornegative eller reseptordefekte (henholdsvis <2% eller 2%-25% av gjenværende aktivitet) basert på LDL-opptaksstudier i dyrkede fibroblaster, selv om reseptorfunksjon i dag ofte utledes etter identifisering av spesifikke mutasjoner .

Historisk har prevalensen av HoFH blitt rapportert som 1 tilfelle per million. Nye studier tyder imidlertid på at prevalensen av HeFH, og følgelig HoFH, kan være høyere enn tidligere antatt. Nyere litteratur antyder en estimert prevalens av HeFH på ~1 tilfelle i 2002 og av skadelige LDLR-mutasjoner i 0,45 % av en kontrollpopulasjon og 1,9 % av individer med tidlig innsettende hjerteinfarkt eller koronararteriesykdom. Ekstrapolert fra disse dataene, prevalensen av HoFH er estimert til å være ~6 tilfeller per million. Analyse av en nederlandsk database med molekylært definert HoFH antydet en prevalens på ~1 tilfelle per 160 000-300 000. Prevalensdata fortsetter imidlertid å utvikle seg, og disse beregningene kan være under- eller overestimeringer av prevalensen i den generelle pasientpopulasjonen. Informasjon om prevalensen av FH i ikke-europeiske populasjoner er generelt begrenset, og konklusjoner om mulig verdensomspennende prevalens er fortsatt spekulative. Som et resultat av grunnleggereffekter er imidlertid forekomsten av HeFH og HoFH høyere i visse populasjoner som afrikanere i Sør-Afrika, kristne libanesere og franskkanadiere.

Utvalget av ubehandlede og behandlede LDL-C-nivåer i HoFH er bredt. I to nylige kliniske utprøvinger av nye terapier for HoFH, varierte LDL-C-nivåene ved studiestart hos konvensjonelt behandlede pasienter fra et gjennomsnitt på 8,7 ± 2,9 mmol/L (336 ± 112 mg/dL) til 11,4 ± 3,6 mmol/ L (441 ± 139 mg/dL). Ikke alle pasienter med HoFH har ekstreme LDL-C-stigninger. I en studie fra Nederland oppfylte bare 50 % av pasientene med molekylært definert HoFH det kliniske kriteriet ubehandlet LDL-C >13 mmol/L (500 mg/dL), med noen pasienter med ubehandlede LDL-C-nivåer så lave som 4,4 mmol/L (170 mg/dL).

Rapporterte LDL-C-nivåer for kliniske og genetiske diagnoser av FH. Forbedret molekylær diagnose har ført til forståelsen av at en konvensjonell diagnose av HoFH omfatter et bredt spekter av underliggende mutasjoner med ulike effekter på LDL-C-nivåer, og fremhever behovet for forsiktighet ved tolkning av historiske LDL-C-verdier. Videre mangler noen pasienter med klinisk FH (10%-40%) en identifisert sykdomsfremkallende mutasjon.

En genetisk diagnose er svært ønskelig siden fenotypen alvorlig hyperkolesterolemi er svært overlappende.

Det er faktisk beskrevet 4 gener som er involvert i sykdommen. De vanligste genetiske defektene i FH er LDLR-mutasjoner (prevalens 1 av 500, avhengig av populasjonen), ApoB-mutasjoner (prevalens 1 av 1000), PCSK9-mutasjoner (mindre enn 1 av 2500) og LDLRAP1. Den relaterte sykdommen sitosterolemi, som har mange likhetstrekk med FH og også har kolesterolakkumulering i vev, skyldes ABCG5- og ABCG8-mutasjoner.

LDL-reseptor LDL-reseptorgenet er lokalisert på den korte armen til kromosom 19 (19p13.1-13.3). Det omfatter 18 eksoner og spenner over 45 kb, og proteingenproduktet inneholder 839 aminosyrer i moden form. En enkelt unormal kopi (heterozygot) av FH forårsaker hjerte- og karsykdommer ved fylte 50 år i omtrent 40 % av tilfellene. Å ha to unormale kopier (homozygot) forårsaker akselerert aterosklerose i barndommen, inkludert komplikasjoner. Plasma-LDL-nivåene er omvendt relatert til aktiviteten til LDL-reseptoren (LDLR). Homozygoter har LDLR-aktivitet på mindre enn 2 %, mens heterozygoter har defekt LDL-behandling med reseptoraktivitet på 2-25 %, avhengig av mutasjonens art. Over 1000 forskjellige mutasjoner er kjent.

Apolipoprotein B Apolipoprotein B, i sin ApoB100-form, er hovedapolipoproteinet, eller proteindelen av lipoproteinpartikkelen. Genet er lokalisert på det andre kromosomet (2p24-p23) og er mellom 21,08 og 21,12 Mb langt. FH er ofte assosiert med mutasjonen av R3500Q, som forårsaker erstatning av arginin med glutamin i posisjon 3500. Mutasjonen er lokalisert på en del av proteinet som normalt binder seg til LDL-reseptoren, og bindingen reduseres som følge av mutasjonen. I likhet med LDLR bestemmer antallet unormale kopier alvorlighetsgraden av hyperkolesterolemien.

PCSK9-mutasjoner i proproteinconvertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) genet var knyttet til autosomal dominant (dvs. krever bare ett unormalt eksemplar) FH i en rapport fra 2003. Genet er lokalisert på det første kromosomet (1p34.1-p32) og koder for et protein på 666 aminosyrer som uttrykkes i leveren. Det har blitt antydet at PCSK9 forårsaker FH hovedsakelig ved å redusere antall LDL-reseptorer på leverceller.

LDLRAP1-avvik i ARH-genet, også kjent som LDLRAP1, ble først rapportert i en familie i 1973. I motsetning til de andre årsakene, kreves det to unormale kopier av genet for at FH skal utvikles (autosomalt recessivt). Mutasjonene i proteinet har en tendens til å forårsake produksjon av et forkortet protein. Dens virkelige funksjon er uklar, men den ser ut til å spille en rolle i forholdet mellom LDL-reseptoren og clathrin-belagte groper. Personer med autosomal recessiv hyperkolesterolemi har en tendens til å ha mer alvorlig sykdom enn LDLR-heterozygoter, men mindre alvorlige enn LDLR-homozygoter.

Nye metoder, som massespektrometri, gir en god sjanse til å karakterisere spesifikke metabolske endringer i blodet (plasma) til berørte pasienter som gjør det mulig å diagnostisere sykdommen i fremtiden tidligere, med høyere sensitivitet og spesifisitet.

Derfor er det målet med studien å identifisere og validere en ny biokjemisk markør fra blodet til de berørte pasientene som hjelper andre pasienter med en tidlig diagnose og dermed med en tidligere behandling.