Biomarker für homozygote familiäre Hypercholesterinämie (BioHoFH) (BioHoFH)

Die homozygote familiäre Hypercholesterinämie (HoFH) ist eine seltene erbliche Störung des Lipoproteinstoffwechsels, die durch außergewöhnlich hohe Spiegel von Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C) gekennzeichnet ist. Die klinischen Manifestationen können variieren, umfassen jedoch häufig eine deutlich vorzeitige koronare Herzkrankheit, eine supravalvuläre Aortenstenose aufgrund eines Aortenwurzelatheroms und kutane Manifestationen wie Sehnenxanthome. Obwohl es keine allgemein akzeptierten klinischen Diagnosekriterien für HoFH gibt, ist ein unbehandelter Serum-LDL-C von > 13 mmol/L (500 mg/dL) oder ein LDL-C von mehr als 8 mmol/L (300 mg/dL) unter Behandlung /dL) zusammen mit dem Auftreten von kutanen Xanthomen vor dem 10. Lebensjahr wurden häufig zur klinischen Diagnose von HoFH herangezogen. Mit der Weiterentwicklung der molekulardiagnostischen Techniken ist die Genotypisierung von Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie in vielen Bereichen zu einem integralen Bestandteil der klinischen Praxis geworden. Dies hat zu der Erkenntnis geführt, dass das Spektrum der klinischen Schweregrade bei HoFH viel breiter ist als zunächst angenommen und dass die klinischen Kriterien Patienten mit milderen Phänotypen oft nicht identifizieren.

Obwohl der HoFH-Phänotyp aus Mutationen in mehreren Genen resultieren kann, ist die Dysfunktion des Low-Density-Lipoprotein-Rezeptors (LDL-R) der letzte gemeinsame pathophysiologische Weg, der zu einer LDL-C-Erhöhung bei Patienten mit HoFH führt, und LDL-R-Mutationen sind bei weitem am häufigsten genetische Ursachen der HoFH. Patienten mit HoFH als Folge von LDL-R-Mutationen erben von jedem Elternteil ein mutiertes Allel, was zu einer schweren funktionellen Beeinträchtigung des LDL-R-Signalwegs führt. Die verbleibende LDL-R-Aktivität kann zwischen Mutationen erheblich variieren. Patienten mit HoFH können basierend auf LDL-Aufnahmestudien in kultivierten Fibroblasten als rezeptornegativ oder rezeptordefekt (<2 % bzw. 2 %-25 % der Restaktivität) klassifiziert werden, obwohl die Rezeptorfunktion heutzutage oft nach der Identifizierung spezifischer Mutationen gefolgert wird .

Historisch wurde die Prävalenz von HoFH mit 1 Fall pro Million angegeben. Neue Studien deuten jedoch darauf hin, dass die Prävalenz von HeFH und folglich von HoFH höher sein könnte als bisher angenommen. Neuere Literatur deutet auf eine geschätzte Prävalenz von HeFH von ~1 Fall im Jahr 2002 und von schädlichen LDLR-Mutationen bei 0,45 % einer Kontrollpopulation und 1,9 % der Personen mit früh einsetzendem Myokardinfarkt oder Erkrankungen der Koronararterien hin Die Prävalenz von HoFH wird auf etwa 6 Fälle pro Million geschätzt. Die Analyse einer niederländischen Datenbank mit molekular definiertem HoFH ergab eine Prävalenz von etwa 1 Fall pro 160.000–300.000. Die Prävalenzdaten entwickeln sich jedoch weiter, und diese Berechnungen könnten zu Unter- oder Überschätzungen der Prävalenz in der allgemeinen Patientenpopulation führen. Informationen über die Prävalenz von FH in außereuropäischen Populationen sind im Allgemeinen begrenzt, und Schlussfolgerungen über die mögliche weltweite Prävalenz bleiben spekulativ. Aufgrund von Gründereffekten ist die Prävalenz von HeFH und HoFH jedoch in bestimmten Bevölkerungsgruppen wie den Afrikanern in Südafrika, christlichen Libanesen und Frankokanadiern höher.

Die Bandbreite unbehandelter und behandelter LDL-C-Werte bei HoFH ist groß. In zwei kürzlich durchgeführten klinischen Studien zu neuartigen Therapien für HoFH lagen die LDL-C-Spiegel bei Studienbeginn bei konventionell behandelten Patienten im Bereich von durchschnittlich 8,7 ± 2,9 mmol/l (336 ± 112 mg/dl) bis 11,4 ± 3,6 mmol/l. Liter (441 ± 139 mg/dl). Nicht alle Patienten mit HoFH haben extreme LDL-C-Erhöhungen. In einer Studie aus den Niederlanden erfüllten nur 50 % der Patienten mit molekular definierter HoFH das klinische Kriterium von unbehandeltem LDL-C > 13 mmol/l (500 mg/dL), wobei einige Patienten unbehandelte LDL-C-Werte aufwiesen, die so niedrig waren 4,4 mmol/l (170 mg/dl).

Gemeldete LDL-C-Spiegel für klinische und genetische Diagnosen von FH. Eine verbesserte molekulare Diagnose hat zu dem Verständnis geführt, dass eine herkömmliche HoFH-Diagnose ein breites Spektrum zugrunde liegender Mutationen mit unterschiedlichen Auswirkungen auf die LDL-C-Spiegel umfasst, und unterstreicht die Notwendigkeit der Vorsicht bei der Interpretation historischer LDL-C-Werte. Darüber hinaus fehlt einigen Patienten mit klinischer FH (10 %–40 %) eine identifizierte krankheitsverursachende Mutation.

Eine genetische Diagnose ist sehr wünschenswert, da der Phänotyp der schweren Hypercholesterinämie stark überlappt.

Tatsächlich wurden 4 Gene beschrieben, die an der Krankheit beteiligt sind. Die häufigsten genetischen Defekte bei FH sind LDLR-Mutationen (Prävalenz 1 zu 500, je nach Population), ApoB-Mutationen (Prävalenz 1 zu 1000), PCSK9-Mutationen (weniger als 1 zu 2500) und LDLRAP1. Die verwandte Krankheit Sitosterolämie, die viele Ähnlichkeiten mit FH aufweist und auch eine Cholesterinakkumulation im Gewebe aufweist, ist auf ABCG5- und ABCG8-Mutationen zurückzuführen.

LDL-Rezeptor Das LDL-Rezeptor-Gen befindet sich auf dem kurzen Arm von Chromosom 19 (19p13.1-13.3). Es umfasst 18 Exons und erstreckt sich über 45 kb, und das Proteingenprodukt enthält 839 Aminosäuren in reifer Form. Eine einzige abnorme Kopie (heterozygot) von FH verursacht im Alter von 50 Jahren in etwa 40 % der Fälle eine Herz-Kreislauf-Erkrankung. Das Vorhandensein von zwei abnormalen Kopien (homozygot) verursacht eine beschleunigte Atherosklerose in der Kindheit, einschließlich ihrer Komplikationen. Die Plasma-LDL-Spiegel sind umgekehrt proportional zur Aktivität des LDL-Rezeptors (LDLR). Homozygote haben eine LDLR-Aktivität von weniger als 2 %, während Heterozygote eine defekte LDL-Verarbeitung mit einer Rezeptoraktivität von 2–25 % haben, abhängig von der Art der Mutation. Über 1000 verschiedene Mutationen sind bekannt.

Apolipoprotein B Apolipoprotein B in seiner ApoB100-Form ist das Haupt-Apolipoprotein oder der Proteinteil des Lipoproteinpartikels. Sein Gen befindet sich auf dem zweiten Chromosom (2p24-p23) und ist zwischen 21,08 und 21,12 MB lang. FH wird häufig mit der Mutation von R3500Q in Verbindung gebracht, die den Ersatz von Arginin durch Glutamin an Position 3500 bewirkt. Die Mutation befindet sich auf einem Teil des Proteins, das normalerweise an den LDL-Rezeptor bindet, und die Bindung wird durch die Mutation reduziert. Wie bei LDLR bestimmt die Anzahl abnormaler Kopien die Schwere der Hypercholesterinämie.

PCSK9-Mutationen im Gen für Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 (PCSK9) wurden mit autosomal dominanter (d. h. nur eine anormale Kopie erforderlich) FH in einem Bericht von 2003. Das Gen befindet sich auf dem ersten Chromosom (1p34.1-p32) und codiert ein 666 Aminosäuren langes Protein, das in der Leber exprimiert wird. Es wurde vermutet, dass PCSK9 FH hauptsächlich durch Verringerung der Anzahl von LDL-Rezeptoren auf Leberzellen verursacht.

LDLRAP1 Anomalien im ARH-Gen, auch bekannt als LDLRAP1, wurden erstmals 1973 in einer Familie gemeldet. Im Gegensatz zu den anderen Ursachen sind zwei abnormale Kopien des Gens erforderlich, damit sich FH entwickelt (autosomal rezessiv). Die Mutationen im Protein neigen dazu, die Produktion eines verkürzten Proteins zu verursachen. Seine wirkliche Funktion ist unklar, aber es scheint eine Rolle in der Beziehung zwischen dem LDL-Rezeptor und clathrinbeschichteten Pits zu spielen. Menschen mit autosomal-rezessiver Hypercholesterinämie haben tendenziell eine schwerere Erkrankung als LDLR-Heterozygote, aber weniger schwere als LDLR-Homozygote.

Neue Methoden wie die Massenspektrometrie bieten eine gute Chance, spezifische Stoffwechselveränderungen im Blut (Plasma) betroffener Patienten zu charakterisieren, die es ermöglichen, die Krankheit in Zukunft früher, mit höherer Sensitivität und Spezifität zu diagnostizieren.

Ziel der Studie ist es daher, einen neuen biochemischen Marker aus dem Blut der betroffenen Patienten zu identifizieren und zu validieren, der anderen Patienten durch eine frühzeitige Diagnose und damit eine frühere Behandlung zugute kommt.