Biomarker homozygotycznej rodzinnej hipercholesterolemii (BioHoFH) (BioHoFH)

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna (HoFH) to rzadkie dziedziczne zaburzenie metabolizmu lipoprotein charakteryzujące się wyjątkowo wysokim poziomem cholesterolu lipoprotein o małej gęstości (LDL-C). Objawy kliniczne mogą się różnić, ale często obejmują wyraźnie przedwczesną chorobę wieńcową, nadzastawkowe zwężenie aorty spowodowane miażdżycą korzenia aorty oraz objawy skórne, takie jak żółtaki ścięgien. Chociaż nie ma powszechnie akceptowanych klinicznych kryteriów diagnostycznych dla HoFH, nieleczone stężenie LDL-C w surowicy >13 mmol/l (500 mg/dl) lub stężenie LDL-C w trakcie leczenia większe niż 8 mmol/l (300 mg /dl) wraz z pojawieniem się żółtaków skórnych przed ukończeniem 10 roku życia często były wykorzystywane do klinicznego rozpoznawania HoFH. Wraz z postępem technik diagnostyki molekularnej genotypowanie pacjentów z ciężką hipercholesterolemią stało się integralną częścią praktyki klinicznej w wielu warunkach. Doprowadziło to do uświadomienia sobie, że spektrum ciężkości klinicznej HoFH jest znacznie szersze niż początkowo sądzono i że kryteria kliniczne często nie umożliwiają identyfikacji pacjentów z łagodniejszymi fenotypami.

Chociaż fenotyp HoFH może wynikać z mutacji w wielu genach, dysfunkcja receptora lipoprotein o małej gęstości (LDL-R) jest ostateczną wspólną patofizjologiczną ścieżką prowadzącą do podwyższenia poziomu LDL-C u pacjentów z HoFH, a mutacje LDL-R są zdecydowanie najczęstsze genetyczne przyczyny HoFH. Pacjenci z HoFH wtórnymi do mutacji LDL-R dziedziczą zmutowany allel od każdego z rodziców, co powoduje poważne upośledzenie funkcjonalne szlaku LDL-R. Resztkowa aktywność LDL-R może się znacznie różnić w zależności od mutacji. Pacjenci z HoFH mogą być sklasyfikowani jako bez receptora lub z defektem receptora (odpowiednio <2% lub 2%-25% aktywności resztkowej) na podstawie badań wychwytu LDL w hodowanych fibroblastach, chociaż obecnie czynność receptora jest często wnioskowana po identyfikacji specyficznych mutacji .

W przeszłości częstość występowania HoFH określano jako 1 przypadek na milion. Jednak pojawiające się badania sugerują, że częstość występowania HeFH, a w konsekwencji HoFH, może być wyższa niż wcześniej sądzono. Najnowsze piśmiennictwo sugeruje szacunkową częstość występowania HeFH na około 1 przypadek w 2002 r. i szkodliwych mutacji LDLR u 0,45% populacji kontrolnej i 1,9% osób z zawałem mięśnia sercowego o wczesnym początku lub chorobą wieńcową. częstość występowania HoFH szacuje się na około 6 przypadków na milion. Analiza holenderskiej bazy danych molekularnie zdefiniowanych HoFH sugeruje występowanie około 1 przypadku na 160 000-300 000. Dane dotyczące częstości występowania wciąż jednak ewoluują, a obliczenia te mogą być niedoszacowane lub przeszacowane w odniesieniu do częstości występowania w ogólnej populacji pacjentów. Informacje na temat częstości występowania FH w populacjach pozaeuropejskich są na ogół ograniczone, a wnioski dotyczące możliwej częstości występowania na całym świecie pozostają spekulacjami. Jednak w wyniku efektu założycielskiego częstość występowania HeFH i HoFH jest wyższa w niektórych populacjach, takich jak Afrykanerzy w Afryce Południowej, chrześcijańscy Libańczycy i francuscy Kanadyjczycy.

Zakres nieleczonych i leczonych stężeń LDL-C w HoFH jest szeroki. W dwóch niedawnych badaniach klinicznych nad nowymi metodami leczenia HoFH stężenie LDL-C na początku badania u pacjentów leczonych konwencjonalnie wahało się od średnio 8,7 ± 2,9 mmol/l (336 ± 112 mg/dl) do 11,4 ± 3,6 mmol/l l (441 ± 139 mg/dl). Nie wszyscy pacjenci z HoFH mają skrajnie podwyższone stężenie LDL-C. W badaniu prowadzonym w Holandii tylko 50% pacjentów z molekularnie zdefiniowanym HoFH spełniało kliniczne kryterium nieleczonego LDL-C >13 mmol/l (500 mg/dl), a niektórzy pacjenci mieli nieleczone stężenie LDL-C tak niskie, jak 4,4 mmola/l (170 mg/dl).

Zgłoszone poziomy LDL-C w diagnostyce klinicznej i genetycznej FH. Udoskonalona diagnostyka molekularna doprowadziła do zrozumienia, że ​​konwencjonalna diagnostyka HoFH obejmuje szeroki zakres podstawowych mutacji o różnym wpływie na poziomy LDL-C i podkreśla potrzebę ostrożności w interpretacji historycznych wartości LDL-C. Ponadto u niektórych pacjentów z kliniczną FH (10%-40%) brakuje zidentyfikowanej mutacji powodującej chorobę.

Diagnoza genetyczna jest wysoce pożądana, ponieważ fenotyp ciężkiej hipercholesterolemii w dużym stopniu się pokrywa.

Właściwie opisano 4 geny zaangażowane w tę chorobę. Najczęstszymi defektami genetycznymi w FH są mutacje LDLR (częstość występowania 1 na 500, w zależności od populacji), mutacje ApoB (częstość występowania 1 na 1000), mutacje PCSK9 (mniej niż 1 na 2500) i LDLRAP1. Powiązana choroba sitosterolemia, która ma wiele podobieństw do FH, a także charakteryzuje się gromadzeniem się cholesterolu w tkankach, jest spowodowana mutacjami ABCG5 i ABCG8.

Receptor LDL Gen receptora LDL znajduje się na krótkim ramieniu chromosomu 19 (19p13.1-13.3). Składa się z 18 eksonów i obejmuje 45 kb, a białkowy produkt genu zawiera 839 aminokwasów w postaci dojrzałej. Pojedyncza nieprawidłowa kopia (heterozygota) FH powoduje choroby sercowo-naczyniowe w wieku 50 lat w około 40% przypadków. Posiadanie dwóch nieprawidłowych kopii (homozygota) powoduje przyspieszoną miażdżycę w dzieciństwie, w tym jej powikłania. Stężenia LDL w osoczu są odwrotnie proporcjonalne do aktywności receptora LDL (LDLR). Homozygoty mają aktywność LDLR poniżej 2%, podczas gdy heterozygoty mają wadliwe przetwarzanie LDL z aktywnością receptora wynoszącą 2-25%, w zależności od charakteru mutacji. Znanych jest ponad 1000 różnych mutacji.

Apolipoproteina B Apolipoproteina B w swojej postaci ApoB100 jest główną apolipoproteiną lub częścią białkową cząsteczki lipoproteiny. Jego gen znajduje się na drugim chromosomie (2p24-p23) i ma długość pomiędzy 21,08 a 21,12 Mb. FH często wiąże się z mutacją genu R3500Q, która powoduje zastąpienie argininy przez glutaminę w pozycji 3500. Mutacja jest zlokalizowana na części białka, która normalnie wiąże się z receptorem LDL, a wiązanie jest zmniejszone w wyniku mutacji. Podobnie jak LDLR, liczba nieprawidłowych kopii określa nasilenie hipercholesterolemii.

PCSK9 Mutacje w genie konwertazy probiałka subtylizyny/keksyny typu 9 (PCSK9) powiązano z mutacjami autosomalnymi dominującymi (tj. wymagające tylko jednej nieprawidłowej kopii) FH w raporcie z 2003 r. Gen znajduje się na pierwszym chromosomie (1p34.1-p32) i koduje białko o długości 666 aminokwasów, które ulega ekspresji w wątrobie. Sugerowano, że PCSK9 powoduje FH głównie poprzez zmniejszenie liczby receptorów LDL na komórkach wątroby.

LDLRAP1 Nieprawidłowości w genie ARH, znanym również jako LDLRAP1, zostały po raz pierwszy opisane w rodzinie w 1973 roku. W przeciwieństwie do innych przyczyn, do rozwoju FH potrzebne są dwie nieprawidłowe kopie genu (dziedziczenie autosomalne recesywne). Mutacje w białku mają tendencję do powodowania produkcji skróconego białka. Jego prawdziwa funkcja jest niejasna, ale wydaje się, że odgrywa rolę w związku między receptorem LDL a jamkami pokrytymi klatryną. Osoby z autosomalną recesywną hipercholesterolemią mają zwykle cięższą chorobę niż heterozygoty LDLR, ale mniej poważną niż homozygoty LDLR.

Nowe metody, takie jak spektrometria mas, dają duże szanse na scharakteryzowanie specyficznych przemian metabolicznych we krwi (osoczu) pacjentów dotkniętych chorobą, co pozwala w przyszłości na wcześniejsze rozpoznanie choroby, z większą czułością i swoistością.

Dlatego celem badania jest identyfikacja i walidacja nowego markera biochemicznego z krwi pacjentów dotkniętych chorobą, pomagając innym pacjentom dzięki wczesnej diagnozie, a tym samym wcześniejszemu leczeniu.