Biomarker pro homozygotní familiární hypercholesterolemii (BioHoFH) (BioHoFH)

Homozygotní familiární hypercholesterolémie (HoFH) je vzácná dědičná porucha metabolismu lipoproteinů charakterizovaná výjimečně vysokými hladinami cholesterolu v lipoproteinech s nízkou hustotou (LDL-C). Klinické projevy se mohou lišit, ale často zahrnují výrazně předčasné onemocnění koronárních tepen, supravalvulární aortální stenózu způsobenou ateromem kořene aorty a kožní projevy, jako jsou xantomy šlach. Ačkoli neexistují žádná všeobecně uznávaná klinická diagnostická kritéria pro HoFH, neléčený sérový LDL-C >13 mmol/l (500 mg/dl) nebo při léčbě LDL-C vyšší než 8 mmol/l (300 mg /dL) spolu s výskytem kožních xantomů před dosažením věku 10 let se často používají ke klinické diagnostice HoFH. S pokročilostí molekulárních diagnostických technik se genotypizace pacientů s těžkou hypercholesterolemií stala nedílnou součástí klinické praxe v mnoha prostředích. To vedlo k poznání, že spektrum klinické závažnosti u HoFH je mnohem širší, než se původně předpokládalo, a že klinická kritéria často selhávají při identifikaci pacientů s mírnějšími fenotypy.

Ačkoli fenotyp HoFH může vyplývat z mutací ve více genech, dysfunkce lipoproteinového receptoru s nízkou hustotou (LDL-R) je poslední běžnou patofyziologickou cestou vedoucí k elevaci LDL-C u pacientů s HoFH a mutace LDL-R jsou zdaleka nejčastější. genetické příčiny HoFH. Pacienti s HoFH sekundárními mutacemi LDL-R zdědí mutovanou alelu od každého rodiče, což má za následek vážné funkční poškození dráhy LDL-R. Zbytková aktivita LDL-R se může mezi mutacemi značně lišit. Na základě studií vychytávání LDL v kultivovaných fibroblastech lze pacienty s HoFH klasifikovat jako receptorově negativní nebo receptorově defektní (<2% nebo 2%-25% reziduální aktivity, ačkoliv funkce receptoru je dnes často usuzována po identifikaci specifických mutací). .

Historicky byla prevalence HoFH hlášena jako 1 případ na milion. Nové studie však naznačují, že prevalence HeFH a následně HoFH může být vyšší, než se dříve předpokládalo. Nedávná literatura uvádí odhadovanou prevalenci HeFH ~ 1 případ v roce 2002 a škodlivých mutací LDLR u 0,45 % kontrolní populace a 1,9 % jedinců s časným nástupem infarktu myokardu nebo onemocněním koronární tepny. Extrapolací z těchto údajů prevalence HoFH se odhaduje na ~6 případů na milion. Analýza nizozemské databáze molekulárně definovaných HoFH naznačila prevalenci ~1 případ na 160 000-300 000. Údaje o prevalenci se však nadále vyvíjejí a tyto výpočty by mohly být podhodnocené nebo nadhodnocené prevalence v obecné populaci pacientů. Informace o prevalenci FH v mimoevropských populacích jsou obecně omezené a závěry o možné celosvětové prevalenci zůstávají spekulativní. V důsledku zakladatelských efektů je však prevalence HeFH a HoFH vyšší u určitých populací, jako jsou Afrikánci v Jižní Africe, křesťanští Libanonci a francouzští Kanaďané.

Rozsah neléčených a léčených hladin LDL-C u HoFH je široký. Ve dvou nedávných klinických studiích nových terapií HoFH se hladiny LDL-C při vstupu do studie u konvenčně léčených pacientů pohybovaly od průměru 8,7 ± 2,9 mmol/l (336 ± 112 mg/dl) do 11,4 ± 3,6 mmol/l. L (441 ± 139 mg/dl). Ne všichni pacienti s HoFH mají extrémní zvýšení LDL-C. Ve studii z Nizozemska pouze 50 % pacientů s molekulárně definovanou HoFH splnilo klinické kritérium neléčeného LDL-C >13 mmol/l (500 mg/dl), přičemž někteří pacienti vykazovali neléčené hladiny LDL-C tak nízké jako 4,4 mmol/l (170 mg/dl).

Hlášené hladiny LDL-C pro klinické a genetické diagnózy FH. Zlepšená molekulární diagnostika vedla k pochopení, že konvenční diagnóza HoFH zahrnuje širokou škálu základních mutací s různými účinky na hladiny LDL-C a zdůrazňuje potřebu opatrnosti při interpretaci historických hodnot LDL-C. Kromě toho u některých pacientů s klinickou FH (10%-40%) chybí identifikovaná mutace způsobující onemocnění.

Genetická diagnóza je vysoce žádoucí, protože fenotyp těžké hypercholesterolémie se vysoce překrývá.

Ve skutečnosti byly popsány 4 geny, které se podílejí na onemocnění. Nejčastějšími genetickými defekty u FH jsou mutace LDLR (prevalence 1 z 500, v závislosti na populaci), mutace ApoB (prevalence 1 z 1000), mutace PCSK9 (méně než 1 z 2500) a LDLRAP1. Související onemocnění sitosterolémie, která má mnoho podobností s FH a také se vyznačuje akumulací cholesterolu ve tkáních, je způsobena mutacemi ABCG5 a ABCG8.

LDL receptor Gen LDL receptoru se nachází na krátkém raménku chromozomu 19 (19p13.1-13.3). Obsahuje 18 exonů a zabírá 45 kb a proteinový genový produkt obsahuje 839 aminokyselin ve zralé formě. Jediná abnormální kopie (heterozygot) FH způsobuje kardiovaskulární onemocnění do 50 let asi ve 40 % případů. Mít dvě abnormální kopie (homozygota) způsobuje akcelerovanou aterosklerózu v dětství, včetně jejích komplikací. Plazmatické hladiny LDL jsou nepřímo úměrné aktivitě LDL receptoru (LDLR). Homozygoti mají aktivitu LDLR menší než 2 %, zatímco heterozygoti mají defektní zpracování LDL s aktivitou receptoru 2-25 %, v závislosti na povaze mutace. Je známo přes 1000 různých mutací.

Apolipoprotein B Apolipoprotein B ve své ApoB100 formě je hlavním apolipoproteinem nebo proteinovou částí lipoproteinové částice. Jeho gen se nachází na druhém chromozomu (2p24-p23) a je dlouhý mezi 21,08 a 21,12 Mb. FH je často spojena s mutací R3500Q, která způsobuje nahrazení argininu glutaminem na pozici 3500. Mutace se nachází na části proteinu, která se normálně váže na LDL receptor, a vazba je v důsledku mutace snížena. Stejně jako LDLR, počet abnormálních kopií určuje závažnost hypercholesterolémie.

PCSK9 mutace v genu proprotein konvertáza subtilisin/kexin typu 9 (PCSK9) byly spojeny s autozomálně dominantní (tj. vyžadující pouze jednu abnormální kopii) FH ve zprávě z roku 2003. Gen se nachází na prvním chromozomu (1p34.1-p32) a kóduje protein o 666 aminokyselinách, který je exprimován v játrech. Bylo navrženo, že PCSK9 způsobuje FH hlavně snížením počtu LDL receptorů na jaterních buňkách.

LDLRAP1 Abnormality v genu ARH, také známém jako LDLRAP1, byly poprvé hlášeny v rodině v roce 1973. Na rozdíl od ostatních příčin jsou pro vývoj FH zapotřebí dvě abnormální kopie genu (autosomálně recesivní). Mutace v proteinu mají tendenci způsobit produkci zkráceného proteinu. Jeho skutečná funkce je nejasná, ale zdá se, že hraje roli ve vztahu mezi LDL receptorem a jamkami potaženými klatrinem. Lidé s autozomálně recesivní hypercholesterolemií mívají závažnější onemocnění než LDLR-heterozygoti, ale méně závažné než LDLR-homozygoti.

Nové metody, jako je hmotnostní spektrometrie, dávají dobrou šanci charakterizovat specifické metabolické změny v krvi (plazmě) postižených pacientů, které umožňují v budoucnu diagnostikovat onemocnění dříve, s vyšší senzitivitou a specificitou.

Cílem studie je proto identifikovat a validovat nový biochemický marker z krve postižených pacientů, který pomáhá prospívat ostatním pacientům včasnou diagnózou a tím i včasnější léčbou.