Biomarkör för homozygot familjär hyperkolesterolemi (BioHoFH) (BioHoFH)

Homozygot familjär hyperkolesterolemi (HoFH) är en sällsynt ärftlig störning av lipoproteinmetabolismen som kännetecknas av exceptionellt höga nivåer av lågdensitetslipoproteinkolesterol (LDL-C). Kliniska manifestationer kan variera men inkluderar ofta markant för tidig kranskärlssjukdom, supravalvulär aortastenos på grund av aortarotsaterom och kutana manifestationer såsom senan xanthomata. Även om det inte finns några universellt accepterade kliniska diagnostiska kriterier för HoFH, ett obehandlat serum-LDL-C på >13 mmol/L (500 mg/dL) eller ett LDL-C under behandling på mer 8 mmol/L (300 mg /dL) tillsammans med uppkomsten av kutan xanthomata före 10 års ålder, har ofta använts för att diagnostisera HoFH kliniskt. I takt med att molekylär diagnostik har utvecklats har genotypning av patienter med svår hyperkolesterolemi blivit en integrerad del av klinisk praxis i många sammanhang. Detta har lett till insikten att spektrumet av klinisk svårighetsgrad i HoFH är mycket bredare än man först trodde och att de kliniska kriterierna ofta misslyckas med att identifiera patienter med mildare fenotyper.

Även om HoFH-fenotypen kan bero på mutationer i flera gener, är lågdensitets lipoproteinreceptor (LDL-R) dysfunktion den sista vanliga patofysiologiska vägen som leder till LDL-C-förhöjning hos patienter med HoFH och LDL-R-mutationer är den absolut vanligaste genetiska orsaker till HoFH. Patienter med HoFH sekundärt till LDL-R-mutationer ärver en muterad allel från varje förälder, vilket resulterar i allvarlig funktionsnedsättning av LDL-R-vägen. Kvarvarande LDL-R-aktivitet kan variera avsevärt mellan mutationer. Patienter med HoFH kan klassificeras som receptornegativa eller receptordefekta (<2% eller 2%-25% av kvarvarande aktivitet, respektive) baserat på studier av LDL-upptag i odlade fibroblaster, även om receptorfunktion numera ofta antas efter identifiering av specifika mutationer .

Historiskt har förekomsten av HoFH rapporterats som 1 fall per miljon. Emellertid tyder nya studier på att förekomsten av HeFH, och följaktligen HoFH, kan vara högre än man tidigare trott. Ny litteratur tyder på en uppskattad prevalens av HeFH på ~1 fall under 2002 och av skadliga LDLR-mutationer i 0,45 % av en kontrollpopulation och 1,9 % av individer med tidig hjärtinfarkt eller kranskärlssjukdom. Extrapolerat från dessa data, Prevalensen av HoFH uppskattas till ~6 fall per miljon. Analys av en holländsk databas av molekylärt definierade HoFH antydde en prevalens på ~1 fall per 160 000-300 000. Prevalensdata fortsätter dock att utvecklas, och dessa beräkningar kan vara under- eller överskattningar av prevalensen i den allmänna patientpopulationen. Informationen om prevalensen av FH i icke-europeiska populationer är generellt sett begränsad, och slutsatserna om möjlig världsomspännande prevalens är fortfarande spekulativa. Men som ett resultat av grundareffekter är prevalensen av HeFH och HoFH högre i vissa populationer som afrikanerna i Sydafrika, kristna libaneser och franska kanadensare.

Utbudet av obehandlade och behandlade LDL-C-nivåer i HoFH är brett. I två nyligen genomförda kliniska prövningar av nya terapier för HoFH varierade LDL-C-nivåerna vid studiestart hos konventionellt behandlade patienter från ett medelvärde av 8,7 ± 2,9 mmol/L (336 ± 112 mg/dL) till 11,4 ± 3,6 mmol/ L (441 ± 139 mg/dL). Inte alla patienter med HoFH har extrema LDL-C-höjningar. I en studie från Nederländerna uppfyllde endast 50 % av patienterna med molekylärt definierad HoFH det kliniska kriteriet obehandlat LDL-C >13 mmol/L (500 mg/dL), med vissa patienter med obehandlade LDL-C-nivåer så låga som 4,4 mmol/L (170 mg/dL).

Rapporterade LDL-C-nivåer för kliniska och genetiska diagnoser av FH. Förbättrad molekylär diagnos har lett till förståelsen att en konventionell diagnos av HoFH omfattar ett brett spektrum av underliggande mutationer med olika effekter på LDL-C-nivåer, och understryker behovet av försiktighet vid tolkning av historiska LDL-C-värden. Vidare saknar vissa patienter med klinisk FH (10%-40%) en identifierad sjukdomsorsakande mutation.

En genetisk diagnos är mycket önskvärd eftersom fenotypen av svår hyperkolesterolemi är mycket överlappande.

Egentligen har 4 gener beskrivits vara involverade i sjukdomen. De vanligaste genetiska defekterna i FH är LDLR-mutationer (prevalens 1 på 500, beroende på population), ApoB-mutationer (prevalens 1 på 1000), PCSK9-mutationer (mindre än 1 på 2500) och LDLRAP1. Den relaterade sjukdomen sitosterolemi, som har många likheter med FH och även har kolesterolackumulering i vävnader, beror på ABCG5- och ABCG8-mutationer.

LDL-receptor LDL-receptorgenen är lokaliserad på den korta armen av kromosom 19 (19p13.1-13.3). Den omfattar 18 exoner och spänner över 45 kb, och proteingenprodukten innehåller 839 aminosyror i mogen form. En enda onormal kopia (heterozygot) av FH orsakar hjärt-kärlsjukdom vid 50 års ålder i cirka 40 % av fallen. Att ha två onormala kopior (homozygot) orsakar accelererad ateroskleros i barndomen, inklusive dess komplikationer. Plasma-LDL-nivåerna är omvänt relaterade till aktiviteten hos LDL-receptorn (LDLR). Homozygoter har LDLR-aktivitet på mindre än 2 %, medan heterozygoter har defekt LDL-bearbetning med receptoraktivitet på 2-25 %, beroende på mutationens natur. Över 1000 olika mutationer är kända.

Apolipoprotein B Apolipoprotein B, i sin ApoB100-form, är det huvudsakliga apolipoproteinet, eller proteindelen av lipoproteinpartikeln. Dess gen är belägen på den andra kromosomen (2p24-p23) och är mellan 21,08 och 21,12 Mb lång. FH är ofta associerat med mutationen av R3500Q, som orsakar ersättning av arginin med glutamin i position 3500. Mutationen sitter på en del av proteinet som normalt binder till LDL-receptorn och bindningen minskar till följd av mutationen. Liksom LDLR bestämmer antalet onormala kopior hur allvarlig hyperkolesterolemin är.

PCSK9-mutationer i genen för proproteinkonvertas subtilisin/kexin typ 9 (PCSK9) kopplades till autosomal dominant (dvs. kräver endast en onormal kopia) FH i en rapport från 2003. Genen finns på den första kromosomen (1p34.1-p32) och kodar för ett protein på 666 aminosyror som uttrycks i levern. Det har föreslagits att PCSK9 orsakar FH främst genom att minska antalet LDL-receptorer på leverceller.

LDLRAP1-avvikelser i ARH-genen, även känd som LDLRAP1, rapporterades första gången i en familj 1973. Till skillnad från de andra orsakerna krävs två onormala kopior av genen för att FH ska utvecklas (autosomalt recessivt). Mutationerna i proteinet tenderar att orsaka produktion av ett förkortat protein. Dess verkliga funktion är oklar, men den verkar spela en roll i förhållandet mellan LDL-receptorn och clathrin-belagda gropar. Personer med autosomal recessiv hyperkolesterolemi tenderar att ha svårare sjukdom än LDLR-heterozygoter men mindre allvarliga än LDLR-homozygoter.

Nya metoder, som masspektrometri, ger en god chans att karakterisera specifika metabola förändringar i blodet (plasma) hos drabbade patienter som gör det möjligt att i framtiden diagnostisera sjukdomen tidigare, med högre känslighet och specificitet.

Därför är det målet med studien att identifiera och validera en ny biokemisk markör från de drabbade patienternas blod som hjälper andra patienter att gynnas genom en tidig diagnos och därmed med en tidigare behandling.