Biomarkør for homozygot familiær hyperkolesterolæmi (BioHoFH) (BioHoFH)

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi (HoFH) er en sjælden arvelig lidelse i lipoproteinmetabolismen karakteriseret ved usædvanligt høje niveauer af low-density lipoprotein kolesterol (LDL-C). Kliniske manifestationer kan variere, men omfatter ofte markant for tidlig koronararteriesygdom, supravalvulær aortastenose på grund af aortarodsaterom og kutane manifestationer såsom sene-xanthomata. Selvom der ikke er nogen universelt accepterede kliniske diagnostiske kriterier for HoFH, en ubehandlet serum LDL-C på >13 mmol/L (500 mg/dL) eller en under-behandling LDL-C på mere 8 mmol/L (300 mg /dL) sammen med udseendet af kutan xanthomata før 10 års alderen, er ofte blevet brugt til at diagnosticere HoFH klinisk. Efterhånden som de molekylære diagnostiske teknikker har udviklet sig, er genotypebestemmelse af patienter med svær hyperkolesterolæmi blevet en integreret del af klinisk praksis i mange sammenhænge. Dette har ført til erkendelsen af, at spektret af klinisk sværhedsgrad i HoFH er meget bredere end først antaget, og at de kliniske kriterier ofte undlader at identificere patienter med mildere fænotyper.

Selvom HoFH-fænotypen kan skyldes mutationer i flere gener, er lavdensitets lipoproteinreceptor (LDL-R) dysfunktion den sidste fælles patofysiologiske vej, der fører til LDL-C-stigning hos patienter med HoFH og LDL-R-mutationer er langt de mest almindelige genetiske årsager til HoFH. Patienter med HoFH sekundært til LDL-R-mutationer arver en muteret allel fra hver forælder, hvilket resulterer i alvorlig funktionsnedsættelse af LDL-R-vejen. Resterende LDL-R-aktivitet kan variere betydeligt mellem mutationer. Patienter med HoFH kan klassificeres som receptornegative eller receptordefekte (henholdsvis <2% eller 2%-25% af resterende aktivitet) baseret på LDL-optagelsesundersøgelser i dyrkede fibroblaster, selvom receptorfunktionen i dag ofte udledes efter identifikation af specifikke mutationer .

Historisk set er prævalensen af ​​HoFH blevet rapporteret som 1 tilfælde pr. Nye undersøgelser tyder dog på, at forekomsten af ​​HeFH, og dermed HoFH, kan være højere end tidligere antaget. Nyere litteratur tyder på en estimeret prævalens af HeFH på ~1 tilfælde i 2002 og af skadelige LDLR-mutationer i 0,45 % af en kontrolpopulation og 1,9 % af individer med tidligt indsættende myokardieinfarkt eller kranspulsåresygdom. Ekstrapoleret fra disse data prævalensen af ​​HoFH anslås at være ~6 tilfælde pr. million. Analyse af en hollandsk database over molekylært defineret HoFH antydede en prævalens på ~1 tilfælde pr. 160.000-300.000. Prævalensdata fortsætter dog med at udvikle sig, og disse beregninger kan være under- eller overvurderinger af prævalensen i den generelle patientpopulation. Information om forekomsten af ​​FH i ikke-europæiske populationer er generelt begrænset, og konklusioner om den mulige verdensomspændende forekomst er fortsat spekulative. Men som et resultat af grundlæggereffekter er forekomsten af ​​HeFH og HoFH højere i visse populationer såsom afrikanere i Sydafrika, kristne libanesere og franske canadiere.

Udvalget af ubehandlede og behandlede LDL-C-niveauer i HoFH er bredt. I to nylige kliniske forsøg med nye behandlinger for HoFH varierede LDL-C-niveauerne ved start af studiet hos konventionelt behandlede patienter fra et gennemsnit på 8,7 ± 2,9 mmol/L (336 ± 112 mg/dL) til 11,4 ± 3,6 mmol/ L (441 ± 139 mg/dL). Ikke alle patienter med HoFH har ekstreme LDL-C-stigninger. I en undersøgelse fra Holland opfyldte kun 50 % af patienterne med molekylært defineret HoFH det kliniske kriterium om ubehandlet LDL-C >13 mmol/L (500 mg/dL), med nogle patienter med ubehandlede LDL-C-niveauer så lave som 4,4 mmol/L (170 mg/dL).

Rapporterede LDL-C-niveauer for kliniske og genetiske diagnoser af FH. Forbedret molekylær diagnose har ført til forståelsen af, at en konventionel diagnose af HoFH omfatter en bred vifte af underliggende mutationer med forskellige effekter på LDL-C-niveauer og fremhæver behovet for forsigtighed ved fortolkning af historiske LDL-C-værdier. Desuden mangler nogle patienter med klinisk FH (10%-40%) en identificeret sygdomsfremkaldende mutation.

En genetisk diagnose er yderst ønskelig, da fænotypen af ​​svær hyperkolesterolæmi er meget overlappende.

Der er faktisk beskrevet 4 gener, der er involveret i sygdommen. De mest almindelige genetiske defekter i FH er LDLR-mutationer (prævalens 1 ud af 500, afhængig af populationen), ApoB-mutationer (prævalens 1 ud af 1000), PCSK9-mutationer (mindre end 1 ud af 2500) og LDLRAP1. Den relaterede sygdom sitosterolæmi, som har mange ligheder med FH og også har kolesterolophobning i væv, skyldes ABCG5- og ABCG8-mutationer.

LDL-receptor LDL-receptorgenet er placeret på den korte arm af kromosom 19 (19p13.1-13.3). Det omfatter 18 exoner og spænder over 45 kb, og proteingenproduktet indeholder 839 aminosyrer i moden form. En enkelt unormal kopi (heterozygot) af FH forårsager hjerte-kar-sygdom i en alder af 50 i omkring 40% af tilfældene. At have to unormale kopier (homozygote) forårsager accelereret åreforkalkning i barndommen, inklusive dens komplikationer. Plasma-LDL-niveauerne er omvendt relateret til aktiviteten af ​​LDL-receptoren (LDLR). Homozygoter har LDLR-aktivitet på mindre end 2%, mens heterozygoter har defekt LDL-behandling med receptoraktivitet på 2-25%, afhængigt af mutationens art. Der kendes over 1000 forskellige mutationer.

Apolipoprotein B Apolipoprotein B er i sin ApoB100-form det vigtigste apolipoprotein eller proteindelen af ​​lipoproteinpartiklen. Dets gen er placeret på det andet kromosom (2p24-p23) og er mellem 21,08 og 21,12 Mb langt. FH er ofte forbundet med mutationen af ​​R3500Q, som forårsager erstatning af arginin med glutamin i position 3500. Mutationen er placeret på en del af proteinet, der normalt binder sig til LDL-receptoren, og bindingen reduceres som følge af mutationen. Ligesom LDLR bestemmer antallet af unormale kopier sværhedsgraden af ​​hyperkolesterolæmien.

PCSK9-mutationer i proproteinconvertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) genet var forbundet med autosomal dominant (dvs. kræver kun én unormal kopi) FH i en rapport fra 2003. Genet er placeret på det første kromosom (1p34.1-p32) og koder for et protein på 666 aminosyrer, der udtrykkes i leveren. Det er blevet foreslået, at PCSK9 forårsager FH hovedsageligt ved at reducere antallet af LDL-receptorer på leverceller.

LDLRAP1-abnormiteter i ARH-genet, også kendt som LDLRAP1, blev først rapporteret i en familie i 1973. I modsætning til de andre årsager kræves der to unormale kopier af genet for at FH kan udvikle sig (autosomal recessiv). Mutationerne i proteinet har en tendens til at forårsage produktionen af ​​et forkortet protein. Dens reelle funktion er uklar, men den ser ud til at spille en rolle i forholdet mellem LDL-receptoren og clathrin-belagte gruber. Personer med autosomal recessiv hyperkolesterolæmi har en tendens til at have mere alvorlig sygdom end LDLR-heterozygoter, men mindre alvorlige end LDLR-homozygoter.

Nye metoder, som massespektrometri, giver en god chance for at karakterisere specifikke metaboliske ændringer i blodet (plasma) hos berørte patienter, som gør det muligt at diagnosticere sygdommen i fremtiden tidligere, med en højere sensitivitet og specificitet.

Derfor er det målet med undersøgelsen at identificere og validere en ny biokemisk markør fra de berørte patienters blod, der hjælper andre patienter til gavn ved en tidlig diagnose og dermed med en tidligere behandling.