Biomarcador para Hipercolesterolemia Familiar Homozigótica (BioHoFH) (BioHoFH)

A hipercolesterolemia familiar homozigótica (HoFH) é um distúrbio hereditário raro do metabolismo de lipoproteínas, caracterizado por níveis excepcionalmente altos de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C). As manifestações clínicas podem variar, mas geralmente incluem doença arterial coronariana marcadamente prematura, estenose aórtica supravalvar devido a ateroma da raiz aórtica e manifestações cutâneas, como xantomas tendinosos. Embora não haja critérios diagnósticos clínicos universalmente aceitos para HFHo, um LDL-C sérico não tratado de >13 mmol/L (500 mg/dL) ou um LDL-C em tratamento de mais de 8 mmol/L (300 mg /dL) juntamente com o aparecimento de xantomas cutâneos antes dos 10 anos de idade, têm sido freqüentemente usados ​​para diagnosticar clinicamente a HFHo. À medida que as técnicas de diagnóstico molecular avançaram, a genotipagem de pacientes com hipercolesterolemia grave tornou-se parte integrante da prática clínica em muitos contextos. Isso levou à constatação de que o espectro de gravidade clínica na HoFH é muito mais amplo do que se pensava inicialmente e que os critérios clínicos muitas vezes falham em identificar pacientes com fenótipos mais leves.

Embora o fenótipo HoFH possa resultar de mutações em múltiplos genes, a disfunção do receptor de lipoproteína de baixa densidade (LDL-R) é a via fisiopatológica comum final que leva à elevação do LDL-C em pacientes com HoFH e as mutações do LDL-R são de longe as mais comuns causas genéticas da HFHo. Pacientes com HFHo secundária a mutações no LDL-R herdam um alelo mutante de cada pai, resultando em comprometimento funcional grave da via do LDL-R. A atividade residual do LDL-R pode variar consideravelmente entre as mutações. Pacientes com HFHo podem ser classificados como receptor negativo ou receptor defeituoso (<2% ou 2%-25% da atividade residual, respectivamente) com base em estudos de captação de LDL em fibroblastos cultivados, embora a função do receptor seja hoje em dia frequentemente inferida após a identificação de mutações específicas .

Historicamente, a prevalência de HoFH foi relatada como 1 caso por milhão. No entanto, estudos emergentes sugerem que a prevalência de HeFH e, consequentemente, HoFH, pode ser maior do que se pensava anteriormente. A literatura recente sugere uma prevalência estimada de HFHe de ~1 caso em 2002 e de mutações deletérias do LDLR em 0,45% de uma população de controle e 1,9% dos indivíduos com infarto do miocárdio de início precoce ou doença arterial coronariana. Extrapolando a partir desses dados, o a prevalência de HFHo é estimada em aproximadamente 6 casos por milhão. A análise de um banco de dados holandês de HoFH definida molecularmente sugeriu uma prevalência de aproximadamente 1 caso por 160.000-300.000. Os dados de prevalência, no entanto, continuam a evoluir, e esses cálculos podem estar subestimados ou superestimados da prevalência na população geral de pacientes. As informações sobre a prevalência de HF em populações não europeias são geralmente limitadas e as conclusões sobre a possível prevalência mundial permanecem especulativas. No entanto, como resultado dos efeitos fundadores, a prevalência de HeFH e HoFH é maior em certas populações, como os africâneres na África do Sul, cristãos libaneses e franceses canadenses.

A gama de níveis de LDL-C não tratados e tratados na HFHo é ampla. Em dois ensaios clínicos recentes de novas terapias para HFHo, os níveis de LDL-C no início do estudo em pacientes tratados convencionalmente variaram de uma média de 8,7 ± 2,9 mmol/L (336 ± 112 mg/dL) a 11,4 ± 3,6 mmol/ L (441 ± 139 mg/dL). Nem todos os pacientes com HoFH têm elevações extremas de LDL-C. Em um estudo da Holanda, apenas 50% dos pacientes com HoFH definida molecularmente atenderam ao critério clínico de LDL-C não tratado >13 mmol/L (500 mg/dL), com alguns pacientes apresentando níveis de LDL-C não tratados tão baixos quanto 4,4 mmol/L (170 mg/dL).

Níveis relatados de LDL-C para diagnósticos clínicos e genéticos de HF. O diagnóstico molecular aprimorado levou ao entendimento de que um diagnóstico convencional de HoFH abrange uma ampla gama de mutações subjacentes com diferentes efeitos nos níveis de LDL-C e destaca a necessidade de cautela na interpretação dos valores históricos de LDL-C. Além disso, alguns pacientes com HF clínica (10%-40%) carecem de uma mutação causadora da doença identificada.

Um diagnóstico genético é altamente desejável, uma vez que o fenótipo da hipercolesterolemia grave é altamente sobreposto.

Atualmente, 4 genes foram descritos como envolvidos na doença. Os defeitos genéticos mais comuns na HF são mutações de LDLR (prevalência de 1 em 500, dependendo da população), mutações de ApoB (prevalência de 1 em 1.000), mutações de PCSK9 (menos de 1 em 2.500) e LDLRAP1. A sitosterolemia relacionada à doença, que tem muitas semelhanças com a HF e também apresenta acúmulo de colesterol nos tecidos, é decorrente de mutações ABCG5 e ABCG8.

Receptor de LDL O gene do receptor de LDL está localizado no braço curto do cromossomo 19 (19p13.1-13.3). Compreende 18 éxons e abrange 45 kb, e o produto do gene da proteína contém 839 aminoácidos na forma madura. Uma única cópia anormal (heterozigota) da HF causa doença cardiovascular aos 50 anos de idade em cerca de 40% dos casos. Ter duas cópias anormais (homozigoto) causa aterosclerose acelerada na infância, incluindo suas complicações. Os níveis plasmáticos de LDL estão inversamente relacionados à atividade do receptor de LDL (LDLR). Homozigotos têm atividade de LDLR inferior a 2%, enquanto heterozigotos têm processamento defeituoso de LDL com atividade de receptor de 2-25%, dependendo da natureza da mutação. Mais de 1000 mutações diferentes são conhecidas.

Apolipoproteína B A apolipoproteína B, em sua forma ApoB100, é a principal apolipoproteína, ou parte proteica da partícula de lipoproteína. Seu gene está localizado no segundo cromossomo (2p24-p23) e tem entre 21,08 e 21,12 Mb de comprimento. A HF é frequentemente associada à mutação do R3500Q, que causa a substituição da arginina pela glutamina na posição 3500. A mutação está localizada em uma parte da proteína que normalmente se liga ao receptor de LDL, e a ligação é reduzida como resultado da mutação. Como o LDLR, o número de cópias anormais determina a gravidade da hipercolesterolemia.

Mutações PCSK9 no gene da proproteína convertase subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) foram ligadas a herança autossômica dominante (i.e. exigindo apenas uma cópia anormal) FH em um relatório de 2003. O gene está localizado no primeiro cromossomo (1p34.1-p32) e codifica uma proteína de 666 aminoácidos que é expressa no fígado. Foi sugerido que o PCSK9 causa HF principalmente pela redução do número de receptores de LDL nas células do fígado.

LDLRAP1 Anormalidades no gene ARH, também conhecido como LDLRAP1, foram relatadas pela primeira vez em uma família em 1973. Ao contrário das outras causas, são necessárias duas cópias anormais do gene para o desenvolvimento da HF (autossômica recessiva). As mutações na proteína tendem a causar a produção de uma proteína encurtada. Sua função real não é clara, mas parece desempenhar um papel na relação entre o receptor de LDL e os poços revestidos de clatrina. As pessoas com hipercolesterolemia autossômica recessiva tendem a ter uma doença mais grave do que os heterozigotos LDLR, mas menos graves do que os homozigotos LDLR.

Novos métodos, como a espectrometria de massa, oferecem uma boa chance de caracterizar alterações metabólicas específicas no sangue (plasma) de pacientes afetados que permitem diagnosticar no futuro a doença mais cedo, com maior sensibilidade e especificidade.

Portanto, é objetivo do estudo identificar e validar um novo marcador bioquímico do sangue dos pacientes afetados, ajudando a beneficiar outros pacientes com um diagnóstico precoce e, assim, com um tratamento mais precoce.