동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(BioHoFH)에 대한 바이오마커 (BioHoFH)

동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HoFH)은 예외적으로 높은 수준의 저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-C)을 특징으로 하는 지단백 대사의 드문 유전성 장애입니다. 임상 증상은 다양할 수 있지만 종종 현저한 조기 관상동맥 질환, 대동맥 근부 죽종으로 인한 판막상동맥 협착증, 힘줄 황색종과 같은 피부 증상을 포함합니다. HoFH에 대해 보편적으로 인정되는 임상 진단 기준은 없지만 >13mmol/L(500mg/dL)의 미처리 혈청 LDL-C 또는 8mmol/L(300mg/dL) 이상의 치료 중 LDL-C /dL) 10세 이전의 피부 황색종의 출현과 함께 HoFH를 임상적으로 진단하는 데 종종 사용되었습니다. 분자 진단 기술이 발전함에 따라 중증 고콜레스테롤혈증 환자의 유전자형 분석은 많은 환경에서 임상 실습의 필수적인 부분이 되었습니다. 이로 인해 HoFH의 임상적 중증도 범위가 처음 생각했던 것보다 훨씬 넓고 임상 기준이 종종 더 가벼운 표현형을 가진 환자를 식별하지 못한다는 사실을 깨닫게 되었습니다.

HoFH 표현형은 여러 유전자의 돌연변이로 인해 발생할 수 있지만 저밀도 지단백 수용체(LDL-R) 기능 장애는 HoFH 환자에서 LDL-C 상승으로 이어지는 마지막 일반적인 병태생리학적 경로이며 LDL-R 돌연변이가 가장 일반적입니다. HoFH의 유전적 원인. LDL-R 돌연변이에 이차적인 HoFH 환자는 각 부모로부터 돌연변이된 대립유전자를 물려받아 LDL-R 경로의 심각한 기능 장애를 초래합니다. 잔류 LDL-R 활성은 돌연변이 간에 상당히 다를 수 있습니다. HoFH 환자는 배양된 섬유아세포에서 LDL 흡수 연구를 기반으로 수용체 음성 또는 수용체 결함(각각 잔류 활성의 2% 미만 또는 2%-25%)으로 분류될 수 있지만, 오늘날 수용체 기능은 특정 돌연변이의 식별 후에 종종 추론됩니다. .

역사적으로 HoFH의 유병률은 백만 건당 1건으로 보고되었습니다. 그러나 신흥 연구에 따르면 HeFH 및 결과적으로 HoFH의 유병률은 이전에 생각했던 것보다 높을 수 있습니다. 최근 문헌에 따르면 2002년 ~1건의 HeFH 유병률과 대조 집단의 0.45%, 조기 발병 심근 경색 또는 관상 동맥 질환이 있는 개인의 1.9%에서 유해한 LDLR 돌연변이의 추정 유병률이 제안되었습니다. HoFH의 유병률은 100만 건당 약 6건으로 추정됩니다. 분자적으로 정의된 HoFH의 네덜란드 데이터베이스 분석은 160,000-300,000명당 ~1건의 유병률을 제안했습니다. 그러나 유병률 데이터는 계속 발전하고 있으며 이러한 계산은 일반 환자 모집단의 유병률을 과소평가하거나 과대평가할 수 있습니다. 비유럽인 인구의 FH 유병률에 대한 정보는 일반적으로 제한적이며 가능한 전 세계 유병률에 대한 결론은 추측에 불과합니다. 그러나 설립자 효과의 결과로 HeFH 및 HoFH의 유병률은 남아프리카의 Afrikaners, Christian Lebanese 및 프랑스계 캐나다인과 같은 특정 인구에서 더 높습니다.

HoFH에서 처리되지 않은 LDL-C 수치와 처리된 LDL-C 수치의 범위는 넓습니다. HoFH에 대한 새로운 요법의 최근 임상 시험 2건에서 기존 치료 환자의 연구 항목에서 LDL-C 수치는 평균 8.7 ± 2.9mmol/L(336 ± 112mg/dL)에서 11.4 ± 3.6mmol/L 범위였습니다. L(441 ± 139mg/dL). 모든 HoFH 환자가 극단적인 LDL-C 상승을 보이는 것은 아닙니다. 네덜란드의 한 연구에서 분자적으로 정의된 HoFH 환자의 50%만이 치료되지 않은 LDL-C >13mmol/L(500mg/dL)의 임상 기준을 충족했으며 일부 환자는 치료되지 않은 LDL-C 수치가 4.4mmol/L(170mg/dL).

FH의 임상적 및 유전적 진단을 위해 보고된 LDL-C 수치. 개선된 분자 진단은 HoFH의 기존 진단이 LDL-C 수준에 다양한 영향을 미치는 광범위한 기본 돌연변이를 포함하고 역사적 LDL-C 값을 해석할 때 주의해야 할 필요성을 강조한다는 이해로 이어졌습니다. 또한, 임상 FH를 가진 일부 환자(10%-40%)는 확인된 질병 유발 돌연변이가 부족합니다.

중증 고콜레스테롤혈증의 표현형은 매우 중복되기 때문에 유전적 진단이 매우 바람직하다.

실제로 4개의 유전자가 질병에 관여하는 것으로 기술되었습니다. FH에서 가장 흔한 유전적 결함은 LDLR 돌연변이(인구에 따라 500명 중 1명), ApoB 돌연변이(1000명 중 1명), PCSK9 돌연변이(2500명 중 1명 미만) 및 LDLRAP1입니다. FH와 유사한 점이 많고 조직에 콜레스테롤이 축적되는 관련 질환인 시토스테롤혈증은 ABCG5 및 ABCG8 돌연변이에 기인합니다.

LDL 수용체 LDL 수용체 유전자는 19번 염색체의 짧은 팔(19p13.1-13.3)에 위치합니다. 그것은 18개의 엑손을 포함하고 45kb에 걸쳐 있으며 단백질 유전자 산물은 성숙한 형태의 839개 아미노산을 포함합니다. FH의 단일 비정상 사본(이형접합체)은 사례의 약 40%에서 50세까지 심혈관 질환을 유발합니다. 2개의 비정상 사본(동형접합체)이 있으면 합병증을 포함하여 어린 시절에 죽상경화증이 가속화됩니다. 혈장 LDL 수치는 LDL 수용체(LDLR)의 활성과 반비례합니다. 동형접합체는 2% 미만의 LDLR 활성을 갖는 반면, 이형접합체는 돌연변이의 성질에 따라 수용체 활성이 2-25%인 결함 있는 LDL 처리를 갖는다. 1000개 이상의 다른 돌연변이가 알려져 있습니다.

아포지단백질 B ApoB100 형태의 아포지단백질 B는 주요 아포지단백질 또는 지단백질 입자의 단백질 부분입니다. 유전자는 두 번째 염색체(2p24-p23)에 위치하며 길이는 21.08~21.12Mb입니다. FH는 종종 위치 3500에서 아르기닌을 글루타민으로 대체하는 R3500Q의 돌연변이와 관련이 있습니다. 돌연변이는 LDL 수용체와 정상적으로 결합하는 단백질의 일부에 위치하며 돌연변이의 결과로 결합이 감소합니다. LDLR과 마찬가지로 비정상적인 사본의 수가 고콜레스테롤혈증의 중증도를 결정합니다.

PCSK9 proprotein convertase subtilisin/kexin type 9(PCSK9) 유전자의 돌연변이는 상염색체 우성(즉, 2003년 보고서의 FH. 유전자는 첫 번째 염색체(1p34.1-p32)에 위치합니다. 간에서 발현되는 666개의 아미노산 단백질을 암호화합니다. PCSK9는 주로 간 세포의 LDL 수용체 수를 줄임으로써 FH를 유발하는 것으로 제안되었습니다.

LDLRAP1 LDLRAP1이라고도 알려진 ARH 유전자의 이상은 1973년 한 가족에서 처음 보고되었습니다. 다른 원인과 달리, FH가 발생하려면 두 개의 비정상적인 유전자 사본이 필요합니다(상염색체 열성). 단백질의 돌연변이는 단축된 단백질의 생성을 유발하는 경향이 있습니다. 실제 기능은 불분명하지만 LDL 수용체와 클라트린으로 코팅된 구덩이 사이의 관계에서 역할을 하는 것으로 보입니다. 상염색체 열성 고콜레스테롤혈증 환자는 LDLR-이형접합체보다 더 심각한 질병을 갖는 경향이 있지만 LDLR-동형접합체보다는 덜 심각합니다.

질량 분석법과 같은 새로운 방법은 영향을 받은 환자의 혈액(혈장)의 특정 대사 변화를 특성화할 수 있는 좋은 기회를 제공하여 향후 더 높은 민감도와 특이성으로 질병을 더 일찍 진단할 수 있게 합니다.

따라서 이 연구의 목표는 영향을 받은 환자의 혈액에서 새로운 생화학적 마커를 확인하고 검증하여 조기 진단 및 조기 치료를 통해 다른 환자에게 도움이 되도록 돕는 것입니다.