Biomarker voor homozygote familiaire hypercholesterolemie (BioHoFH) (BioHoFH)

Homozygote familiaire hypercholesterolemie (HoFH) is een zeldzame erfelijke aandoening van het lipoproteïnemetabolisme die wordt gekenmerkt door uitzonderlijk hoge niveaus van low-density lipoproteïne-cholesterol (LDL-C). Klinische manifestaties kunnen variëren, maar omvatten vaak opvallend premature coronaire hartziekte, supravalvulaire aortastenose als gevolg van aortawortelatheroma en cutane manifestaties zoals tendon xanthomata. Hoewel er geen algemeen aanvaarde klinische diagnostische criteria zijn voor HoFH, kan een onbehandeld serum-LDL-C van >13 mmol/L (500 mg/dL) of een LDL-C tijdens de behandeling van meer dan 8 mmol/L (300 mg /dL) samen met het verschijnen van cutane xanthomata vóór de leeftijd van 10 jaar, zijn vaak gebruikt om HoFH klinisch te diagnosticeren. Naarmate moleculaire diagnostische technieken vorderden, is genotypering van patiënten met ernstige hypercholesterolemie in veel omgevingen een integraal onderdeel geworden van de klinische praktijk. Dit heeft geleid tot het besef dat het spectrum van klinische ernst bij HoFH veel breder is dan aanvankelijk werd gedacht en dat de klinische criteria patiënten met mildere fenotypes vaak niet kunnen identificeren.

Hoewel het HoFH-fenotype het gevolg kan zijn van mutaties in meerdere genen, is disfunctie van de low-density lipoprotein receptor (LDL-R) de laatste gemeenschappelijke pathofysiologische route die leidt tot LDL-C-verhoging bij patiënten met HoFH en LDL-R-mutaties zijn verreweg de meest voorkomende genetische oorzaken van HoFH. Patiënten met HoFH secundair aan LDL-R-mutaties erven een gemuteerd allel van elke ouder, wat resulteert in een ernstige functionele beperking van de LDL-R-route. Resterende LDL-R-activiteit kan aanzienlijk variëren tussen mutaties. Patiënten met HoFH kunnen worden geclassificeerd als receptornegatief of receptordefect (respectievelijk <2% of 2%-25% van de resterende activiteit) op basis van LDL-opnamestudies in gekweekte fibroblasten, hoewel de receptorfunctie tegenwoordig vaak wordt afgeleid na de identificatie van specifieke mutaties. .

Historisch gezien is de prevalentie van HoFH gerapporteerd als 1 geval per miljoen. Opkomende onderzoeken suggereren echter dat de prevalentie van HeFH, en bijgevolg HoFH, mogelijk hoger is dan eerder werd gedacht. Recente literatuur suggereert een geschatte prevalentie van HeFH van ∼1 geval in 2002 en van schadelijke LDLR-mutaties bij 0,45% van een controlepopulatie en 1,9% van de personen met een vroeg beginnend myocardinfarct of coronaire hartziekte. de prevalentie van HoFH wordt geschat op ~6 gevallen per miljoen. Analyse van een Nederlandse database van moleculair gedefinieerde HoFH suggereerde een prevalentie van ~1 geval per 160.000-300.000. Prevalentiegegevens blijven echter evolueren, en deze berekeningen kunnen onderschattingen of overschattingen zijn van de prevalentie in de algemene patiëntenpopulatie. Informatie over de prevalentie van FH in niet-Europese populaties is over het algemeen beperkt en conclusies over de mogelijke wereldwijde prevalentie blijven speculatief. Als gevolg van oprichtereffecten is de prevalentie van HeFH en HoFH echter hoger in bepaalde populaties, zoals de Afrikaners in Zuid-Afrika, christelijke Libanezen en Franse Canadezen.

Het bereik van onbehandelde en behandelde LDL-C-waarden in HoFH is breed. In twee recente klinische onderzoeken naar nieuwe therapieën voor HoFH varieerden de LDL-C-waarden bij aanvang van de studie bij conventioneel behandelde patiënten van gemiddeld 8,7 ± 2,9 mmol/L (336 ± 112 mg/dL) tot 11,4 ± 3,6 mmol/L. L (441 ± 139 mg/dL). Niet alle patiënten met HoFH hebben extreme LDL-C-verhogingen. In een Nederlandse studie voldeed slechts 50% van de patiënten met moleculair gedefinieerde HoFH aan het klinische criterium van onbehandeld LDL-C >13 mmol/L (500 mg/dL), waarbij sommige patiënten zich presenteerden met onbehandelde LDL-C-waarden zo laag als 4,4 mmol/L (170 mg/dL).

Gerapporteerde LDL-C-waarden voor klinische en genetische diagnoses van FH. Verbeterde moleculaire diagnose heeft geleid tot het inzicht dat een conventionele diagnose van HoFH een breed scala aan onderliggende mutaties omvat met verschillende effecten op LDL-C-waarden, en benadrukt de noodzaak van voorzichtigheid bij het interpreteren van historische LDL-C-waarden. Bovendien missen sommige patiënten met klinische FH (10%-40%) een geïdentificeerde ziekteveroorzakende mutatie.

Een genetische diagnose is zeer wenselijk aangezien het fenotype van ernstige hypercholesterolemie sterk overlapt.

Er zijn eigenlijk 4 genen beschreven die betrokken zijn bij de ziekte. De meest voorkomende genetische defecten bij FH zijn LDLR-mutaties (prevalentie 1 op 500, afhankelijk van de populatie), ApoB-mutaties (prevalentie 1 op 1000), PCSK9-mutaties (minder dan 1 op 2500) en LDLRAP1. De gerelateerde ziekte sitosterolemie, die veel overeenkomsten vertoont met FH en ook cholesterolophoping in weefsels vertoont, is te wijten aan ABCG5- en ABCG8-mutaties.

LDL-receptor Het LDL-receptorgen bevindt zich op de korte arm van chromosoom 19 (19p13.1-13.3). Het omvat 18 exons en beslaat 45 kb, en het eiwitgenproduct bevat 839 aminozuren in volwassen vorm. Een enkele abnormale kopie (heterozygoot) van FH veroorzaakt in ongeveer 40% van de gevallen hart- en vaatziekten op de leeftijd van 50 jaar. Het hebben van twee abnormale kopieën (homozygoot) veroorzaakt versnelde atherosclerose in de kindertijd, inclusief de complicaties ervan. De plasma-LDL-spiegels zijn omgekeerd evenredig met de activiteit van de LDL-receptor (LDLR). Homozygoten hebben een LDLR-activiteit van minder dan 2%, terwijl heterozygoten een gebrekkige LDL-verwerking hebben met een receptoractiviteit van 2-25%, afhankelijk van de aard van de mutatie. Er zijn meer dan 1000 verschillende mutaties bekend.

Apolipoproteïne B Apolipoproteïne B, in zijn ApoB100-vorm, is het belangrijkste apolipoproteïne, of eiwitdeel van het lipoproteïnedeeltje. Het gen bevindt zich op het tweede chromosoom (2p24-p23) en is tussen 21,08 en 21,12 Mb lang. FH wordt vaak geassocieerd met de mutatie van R3500Q, die de vervanging van arginine door glutamine op positie 3500 veroorzaakt. De mutatie bevindt zich op een deel van het eiwit dat normaal bindt met de LDL-receptor, en de binding wordt verminderd als gevolg van de mutatie. Net als bij LDLR bepaalt het aantal abnormale kopieën de ernst van de hypercholesterolemie.

PCSK9 Mutaties in het proproteïne convertase subtilisine/kexine type 9 (PCSK9) gen waren gekoppeld aan autosomaal dominant (d.w.z. waarvoor slechts één abnormale kopie nodig is) FH in een rapport uit 2003. Het gen bevindt zich op het eerste chromosoom (1p34.1-p32) en codeert voor een eiwit van 666 aminozuren dat tot expressie wordt gebracht in de lever. Er is gesuggereerd dat PCSK9 FH voornamelijk veroorzaakt door het aantal LDL-receptoren op levercellen te verminderen.

LDLRAP1 Afwijkingen in het ARH-gen, ook bekend als LDLRAP1, werden voor het eerst gemeld in een familie in 1973. In tegenstelling tot de andere oorzaken zijn er twee abnormale kopieën van het gen nodig om FH te ontwikkelen (autosomaal recessief). De mutaties in het eiwit hebben de neiging om de productie van een verkort eiwit te veroorzaken. De werkelijke functie ervan is onduidelijk, maar het lijkt een rol te spelen in de relatie tussen de LDL-receptor en met clathrin gecoate pits. Mensen met autosomaal recessieve hypercholesterolemie hebben over het algemeen een ernstiger ziekte dan LDLR-heterozygoten, maar minder ernstig dan LDLR-homozygoten.

Nieuwe methoden, zoals massaspectrometrie, bieden een goede kans om specifieke metabole veranderingen in het bloed (plasma) van getroffen patiënten te karakteriseren, waardoor de ziekte in de toekomst eerder kan worden gediagnosticeerd, met een hogere gevoeligheid en specificiteit.

Daarom is het doel van de studie om een ​​nieuwe biochemische marker uit het bloed van de getroffen patiënten te identificeren en te valideren, waardoor andere patiënten baat kunnen hebben bij een vroege diagnose en daardoor bij een eerdere behandeling.