Biomarcador de hipercolesterolemia familiar homocigótica (BioHoFH) (BioHoFH)

La hipercolesterolemia familiar homocigota (HoFH) es un trastorno hereditario raro del metabolismo de las lipoproteínas caracterizado por niveles excepcionalmente altos de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C). Las manifestaciones clínicas pueden variar, pero a menudo incluyen arteriopatía coronaria muy prematura, estenosis aórtica supravalvular debida a ateroma de la raíz aórtica y manifestaciones cutáneas como xantomas tendinosos. Aunque no existen criterios de diagnóstico clínico universalmente aceptados para HoFH, un LDL-C sérico no tratado de >13 mmol/L (500 mg/dL), o un LDL-C durante el tratamiento de más de 8 mmol/L (300 mg /dL) junto con la aparición de xantomas cutáneos antes de los 10 años, se han utilizado con frecuencia para diagnosticar clínicamente la HFHo. A medida que avanzan las técnicas de diagnóstico molecular, la determinación del genotipo de los pacientes con hipercolesterolemia grave se ha convertido en una parte integral de la práctica clínica en muchos entornos. Esto ha llevado a darse cuenta de que el espectro de gravedad clínica en HoFH es mucho más amplio de lo que se pensaba inicialmente y que los criterios clínicos a menudo no logran identificar a los pacientes con fenotipos más leves.

Aunque el fenotipo HoFH puede resultar de mutaciones en múltiples genes, la disfunción del receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDL-R) es la última vía fisiopatológica común que conduce a la elevación de LDL-C en pacientes con HoFH y las mutaciones LDL-R son, con mucho, las más comunes. Causas genéticas de HoFH. Los pacientes con HoFH secundaria a mutaciones LDL-R heredan un alelo mutado de cada padre, lo que provoca un deterioro funcional grave de la vía LDL-R. La actividad de LDL-R residual puede variar considerablemente entre mutaciones. Los pacientes con HoFH pueden clasificarse como receptor negativo o receptor defectuoso (<2 % o 2 %-25 % de actividad residual, respectivamente) según los estudios de captación de LDL en fibroblastos cultivados, aunque hoy en día la función del receptor a menudo se infiere después de la identificación de mutaciones específicas. .

Históricamente, la prevalencia de HoFH se ha informado como 1 caso por millón. Sin embargo, estudios emergentes sugieren que la prevalencia de HeFH y, en consecuencia, HoFH, puede ser más alta de lo que se pensaba anteriormente. La literatura reciente sugiere una prevalencia estimada de HeFH de ∼1 caso en 2002 y de mutaciones deletéreas de LDLR en el 0,45 % de una población de control y en el 1,9 % de los individuos con infarto de miocardio de inicio temprano o enfermedad de las arterias coronarias. la prevalencia de HoFH se estima en ~6 casos por millón. El análisis de una base de datos holandesa de HFHo definida molecularmente sugirió una prevalencia de ~1 caso por 160 000-300 000. Sin embargo, los datos de prevalencia continúan evolucionando y estos cálculos podrían subestimar o sobreestimar la prevalencia en la población general de pacientes. La información sobre la prevalencia de HF en poblaciones no europeas es generalmente limitada y las conclusiones sobre la posible prevalencia mundial siguen siendo especulativas. Sin embargo, como resultado de los efectos fundadores, la prevalencia de HeFH y HoFH es mayor en ciertas poblaciones, como los afrikaners en Sudáfrica, los libaneses cristianos y los canadienses franceses.

El rango de niveles de LDL-C no tratados y tratados en HoFH es amplio. En dos ensayos clínicos recientes de terapias novedosas para la HFHo, los niveles de C-LDL al ingresar al estudio en pacientes tratados convencionalmente variaron de una media de 8,7 ± 2,9 mmol/L (336 ± 112 mg/dL) a 11,4 ± 3,6 mmol/l. L (441 ± 139 mg/dL). No todos los pacientes con HoFH tienen elevaciones extremas de LDL-C. En un estudio de los Países Bajos, solo el 50 % de los pacientes con HFHo definida molecularmente cumplieron el criterio clínico de C-LDL >13 mmol/l (500 mg/dl) sin tratar, y algunos pacientes presentaron niveles de C-LDL sin tratar tan bajos como 4,4 mmol/l (170 mg/dl).

Niveles de LDL-C informados para diagnósticos clínicos y genéticos de HF. El diagnóstico molecular mejorado ha llevado a comprender que un diagnóstico convencional de HoFH abarca una amplia gama de mutaciones subyacentes con diferentes efectos en los niveles de LDL-C y destaca la necesidad de precaución al interpretar los valores históricos de LDL-C. Además, algunos pacientes con HF clínica (10%-40%) carecen de una mutación causante de la enfermedad identificada.

Un diagnóstico genético es muy deseable ya que el fenotipo de la hipercolesterolemia severa se superpone mucho.

Actualmente se han descrito 4 genes implicados en la enfermedad. Los defectos genéticos más comunes en la HF son mutaciones en LDLR (prevalencia de 1 en 500, dependiendo de la población), mutaciones en ApoB (prevalencia de 1 en 1000), mutaciones en PCSK9 (menos de 1 en 2500) y LDLRAP1. La enfermedad relacionada, la sitosterolemia, que tiene muchas similitudes con la HF y también se caracteriza por la acumulación de colesterol en los tejidos, se debe a las mutaciones ABCG5 y ABCG8.

Receptor de LDL El gen del receptor de LDL se encuentra en el brazo corto del cromosoma 19 (19p13.1-13.3). Comprende 18 exones y abarca 45 kb, y el producto del gen de la proteína contiene 839 aminoácidos en forma madura. Una sola copia anormal (heterocigoto) de FH causa enfermedad cardiovascular a la edad de 50 años en aproximadamente el 40% de los casos. Tener dos copias anormales (homocigoto) provoca aterosclerosis acelerada en la infancia, incluidas sus complicaciones. Los niveles de LDL en plasma están inversamente relacionados con la actividad del receptor de LDL (LDLR). Los homocigotos tienen una actividad de LDLR de menos del 2 %, mientras que los heterocigotos tienen un procesamiento defectuoso de LDL con una actividad del receptor de 2 a 25 %, dependiendo de la naturaleza de la mutación. Se conocen más de 1000 mutaciones diferentes.

Apolipoproteína B La apolipoproteína B, en su forma ApoB100, es la principal apolipoproteína o parte proteica de la partícula de lipoproteína. Su gen se encuentra en el segundo cromosoma (2p24-p23) y tiene una longitud de entre 21,08 y 21,12 Mb. FH a menudo se asocia con la mutación de R3500Q, que provoca el reemplazo de arginina por glutamina en la posición 3500. La mutación se localiza en una parte de la proteína que normalmente se une al receptor de LDL, y la unión se reduce como resultado de la mutación. Al igual que LDLR, el número de copias anormales determina la gravedad de la hipercolesterolemia.

Las mutaciones de PCSK9 en el gen de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) se relacionaron con un autosoma dominante (es decir, requiriendo solo una copia anormal) FH en un informe de 2003. El gen se encuentra en el primer cromosoma (1p34.1-p32) y codifica una proteína de 666 aminoácidos que se expresa en el hígado. Se ha sugerido que PCSK9 provoca FH principalmente al reducir el número de receptores de LDL en las células hepáticas.

LDLRAP1 Las anomalías en el gen ARH, también conocido como LDLRAP1, se informaron por primera vez en una familia en 1973. A diferencia de las otras causas, se requieren dos copias anormales del gen para que se desarrolle FH (autosómico recesivo). Las mutaciones en la proteína tienden a provocar la producción de una proteína acortada. Su función real no está clara, pero parece jugar un papel en la relación entre el receptor de LDL y las fosas recubiertas de clatrina. Las personas con hipercolesterolemia autosómica recesiva tienden a tener una enfermedad más grave que los heterocigotos LDLR pero menos grave que los homocigotos LDLR.

Los nuevos métodos, como la espectrometría de masas, brindan una buena oportunidad para caracterizar alteraciones metabólicas específicas en la sangre (plasma) de los pacientes afectados que permiten diagnosticar en el futuro la enfermedad antes, con una mayor sensibilidad y especificidad.

Por lo tanto, el objetivo del estudio es identificar y validar un nuevo marcador bioquímico de la sangre de los pacientes afectados que ayude a beneficiar a otros pacientes con un diagnóstico temprano y, por lo tanto, con un tratamiento más temprano.