在遵循标准护理疗法的三阴性乳腺癌患者中单独使用新抗原 DNA 疫苗与新抗原 DNA 疫苗联合 Durvalumab

纳入标准：

• 组织学确诊为浸润性乳腺癌。
• ER 和 PR 小于 Allred 评分 3 或肿瘤浸润成分中阳性染色细胞小于 1%。 不符合此病理学标准但已被临床治疗为患有 TNBC 的患者可由治疗医师酌情决定入组。
• FISH 或 IHC 染色 HER2 阴性，0 或 1+。
• 同意进行基因组测序
• 临床分期 T1c-T4c，新辅助化疗前根据 AJCC 第 7 版临床分期进行的任何 N、M0 原发肿瘤，新辅助化疗后残留浸润性乳腺癌。
• 至少 18 岁。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态≥1。

• 注册前不超过 14 天具有足够的器官和骨髓功能，定义如下：

  • 中性粒细胞绝对计数≥1,500/μL
  • 血小板≥100,000/μL
  • 血红蛋白 ≥ 9.0 克/分升
  • 总胆红素 ≤ 1.5 X 机构正常上限
  • AST/ALT ≤2.5 X 机构正常上限
  • 根据 Cockcroft-Gault 公式或通过 24 小时尿液收集测定肌酐清除率，血清肌酐清除率 >40 mL/min
• 体重> 30 公斤。

• 女性绝经前受试者的绝经后状态或尿液或血清妊娠试验阴性的证据。 如果女性在没有其他医疗原因的情况下闭经 12 个月，则将被视为绝经后。 以下年龄特定要求适用：

  • 50 岁以下的女性如果在停止外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，并且如果她们的黄体生成素和促卵泡激素水平在该机构的绝经后范围内，则将被视为绝经后或接受过绝育手术（双侧卵巢切除术或子宫切除术）。
  • ≥ 50 岁的女性如果在停止所有外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，则认为已绝经月经 > 1 年前，或接受过绝育手术（双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或子宫切除术）。
• 能够理解并愿意签署 IRB 批准的书面知情同意书。

排除标准：

• 在过去 30 天内接受过化学疗法、放射疗法（超过 30% 的骨髓或大范围放射）或生物疗法。
• 同时参加另一项临床研究，除非它是观察性（非干预性）临床研究或在干预性研究的随访期间。
• 在过去 30 天内接受过任何其他研究药物或已经接受过研究药物。
• 在进入研究前 6 个月内或在接受 durvalumab 后 30 天内接受过减毒活疫苗接种。
• 在首次给予 durvalumab 之前 28 天内进行过重大外科手术。 出于姑息目的对孤立病灶进行局部手术是可以接受的。
• 在首次服用 durvalumab 之前 28 天内正在或之前使用过免疫抑制药物，鼻内、吸入和关节内皮质类固醇或全身性皮质类固醇除外，生理剂量不超过 10 mg/天的强的松或等效皮质类固醇。
• 已知的转移性疾病。
• 对侧乳房浸润性癌。
• 已知过敏或对疫苗有严重不良反应史，例如过敏反应、荨麻疹或呼吸困难。
• 对 durvalumab 或任何赋形剂过敏史。
• 使用 Fridericia 公式 (QTcF) 校正心率的平均 QT 间期 ≥ 470 毫秒，根据 3 次心电图 (ECG)（15 分钟内，间隔 5 分钟）计算得出。
• 除脱发、白斑和纳入标准中定义的实验室值外，先前抗癌治疗的任何未解决的毒性 NCI CTCAE ≥ 2 级。 与研究医师协商后，将根据具体情况对患有 ≥ 2 级神经病变的受试者进行评估。 只有在与研究医师协商后，才可以纳入具有无法合理预期会因使用 durvalumab 治疗而加剧的不可逆毒性的受试者。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、间质性肺病、与腹泻相关的严重慢性胃肠道疾病、任何急性或慢性病毒性疾病的证据或会限制对研究要求的遵守或损害受试者给予书面知情同意的能力的疾病或精神疾病/社会状况。

• 活动性或既往记录的自身免疫性疾病或炎症性疾病（包括炎症性肠病 [例如结肠炎或克罗恩病]、憩室炎 [憩室病除外]、系统性红斑狼疮、结节病综合征或韦格纳综合征 [肉芽肿性多血管炎、格雷夫斯病、风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等])。 以下是此标准的例外情况：

  • 患有白斑或脱发的受试者
  • 甲状腺功能减退症患者（例如，桥本综合征后）激素替代治疗稳定
  • 任何不需要全身治疗的慢性皮肤病
  • 在过去 5 年内没有活动性疾病的受试者可以包括在内，但必须在与研究医师协商后
  • 仅靠饮食控制的乳糜泻患者
• 肺炎或间质性肺病史。
• 活动性原发性免疫缺陷病史。
• 活动性感染，包括结核病（临床评估包括临床病史、体格检查和影像学检查结果，以及根据当地实践进行的结核病检测）、乙型肝炎（已知 HBV 表面抗原 (HBsAg) 结果阳性）、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒（阳性 HIV 1/2 抗体）。 具有过去或已解决的 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体（抗-HBc）且不存在 HBsAg）的受试者符合条件。 仅当聚合酶链反应对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎 (HCV) 抗体呈阳性的受试者才有资格参加。
• 同种异体器官移植史。
• 怀孕或哺乳。 需要在研究开始前不超过 7 天进行血清妊娠试验阴性。
• 从筛选到末次服用 durvalumab 后 1 年不愿采用有效避孕措施的具有生殖潜力的受试者。

• 另一种原发性恶性肿瘤的病史，除了：

  • 以治愈为目的治疗的恶性肿瘤，在研究治疗首次给药前 ≥ 5 年没有已知的活动性疾病且复发风险低
  • 没有疾病证据的恶性雀斑样非黑色素瘤皮肤癌得到充分治疗
  • 没有疾病证据的原位癌得到充分治疗
• 软脑膜癌病史。
• 患者必须没有可能因参与研究而复杂化的活跃的重大医学或社会心理问题。
• 极有可能不遵守规定的受试者，例如由于距 Siteman 癌症中心的地理距离而难以遵守后续计划的受试者不应有意注册。
• 符合条件的注射部位（左和右内侧三角肌区域）的皮肤和皮下组织的皮褶测量值超过 40 毫米的个体。
• 在研究者看来，由于身体状况或永久性人体艺术，无法接受在符合条件的注射部位（三角肌区域）观察可能的局部反应的个体。
• 任一三角肌区域的皮肤或肌肉中的治疗性或创伤性金属植入物。
• 由研究者根据病史、体格检查、心电图和/或实验室筛选试验确定的急性或慢性、有临床意义的血液学、肺、心血管或肝或肾功能异常
• 任何慢性或活动性神经系统疾病，包括癫痫发作和癫痫，不包括儿童时期的单次热性惊厥，或在过去 2 年内通过药物控制良好且无癫痫发作的慢性癫痫症
• 筛选后 12 个月内发生晕厥
• 当前使用任何电子刺激设备，例如心脏起搏器、自动植入式心脏除颤器、神经刺激器或深部脑刺激器。