Vaccin à ADN néo-antigène seul contre vaccin à ADN néo-antigène plus durvalumab chez des patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif après un traitement standard

Critère d'intégration:

• Diagnostic histologiquement confirmé de cancer du sein invasif.
• ER et PR inférieurs au score Allred de 3 ou inférieurs à 1 % de cellules de coloration positive dans la composante invasive de la tumeur. Les patients ne répondant pas à ces critères pathologiques, mais ayant été traités cliniquement comme ayant un TNBC, peuvent être inscrits à la discrétion du médecin traitant.
• HER2 négatif par coloration FISH ou IHC 0 ou 1+.
• Consentement pour le séquençage du génome
• Stade clinique T1c-T4c, toute tumeur primaire N, M0 selon la stadification clinique de l'AJCC 7e édition avant la chimiothérapie néoadjuvante, avec cancer du sein invasif résiduel après la thérapie néoadjuvante.
• Au moins 18 ans.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥1.

• Fonction adéquate des organes et de la moelle pas plus de 14 jours avant l'enregistrement tel que défini ci-dessous :

  • nombre absolu de neutrophiles ≥1 500/μL
  • plaquettes ≥100 000/μL
  • hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
  • bilirubine totale ≤ 1,5 X limite supérieure institutionnelle de la normale
  • AST/ALT ≤2,5 X limite supérieure institutionnelle de la normale
  • clairance de la créatinine sérique > 40 mL/min par la formule de Cockcroft-Gault ou par prélèvement d'urine sur 24 heures pour la détermination de la clairance de la créatinine
• Poids corporel > 30 kg.

• Preuve du statut post-ménopausique ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les femmes pré-ménopausées. Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent :

  • Les femmes de < 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si elles ont des taux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante dans la fourchette post-ménopausique pour l'établissement ou subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie).
  • Les femmes de ≥ 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, ont eu une ménopause radio-induite avec des dernières règles il y a > 1 an, ont eu une ménopause induite par la chimiothérapie avec menstruations il y a > 1 an, ou a subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie).
• Capable de comprendre et disposé à signer un document de consentement éclairé écrit approuvé par la CISR.

Critère d'exclusion:

• A reçu une chimiothérapie, une radiothérapie (à plus de 30 % de la moelle osseuse ou avec un large champ de rayonnement) ou une thérapie biologique au cours des 30 derniers jours.
• Inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle.
• Recevoir tout autre(s) agent(s) expérimental(aux) ou a reçu un agent expérimental au cours des 30 derniers jours.
• - Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude ou dans les 30 jours suivant la réception du durvalumab.
• Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant la première dose de durvalumab. La chirurgie locale des lésions isolées à visée palliative est acceptable.
• Utilisation actuelle ou utilisation antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 28 jours précédant la première dose de durvalumab, à l'exception des corticoïdes intranasaux, inhalés et intra-articulaires ou des corticoïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou d'un corticostéroïde équivalent.
• Maladie métastatique connue.
• Cancer invasif du sein controlatéral.
• Allergie connue ou antécédents de réactions indésirables graves aux vaccins telles que l'anaphylaxie, l'urticaire ou des difficultés respiratoires.
• Antécédents d'hypersensibilité au durvalumab ou à tout excipient.
• Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) ≥ 470 ms calculé à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG) (dans les 15 minutes à 5 minutes d'intervalle).
• Toute toxicité non résolue NCI CTCAE grade ≥ 2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion. Les sujets atteints de neuropathie de grade ≥ 2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le médecin de l'étude. Les sujets présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par durvalumab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec le médecin de l'étude.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une hypertension non contrôlée, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, une maladie pulmonaire interstitielle, des affections gastro-intestinales chroniques graves associées à une diarrhée, des signes de toute maladie virale aiguë ou chronique ou maladie ou maladie psychiatrique / situation sociale qui limiterait le respect des exigences de l'étude ou compromettrait la capacité du sujet à donner un consentement éclairé écrit.

• Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris maladie intestinale inflammatoire [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc.]). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  • Sujets atteints de vitiligo ou d'alopécie
  • Sujets souffrant d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif
  • Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique
  • Les sujets sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation avec le médecin de l'étude
  • Sujets atteints de maladie cœliaque contrôlés par le régime alimentaire seul
• Antécédents de pneumonite ou de maladie pulmonaire interstitielle.
• Antécédents d'immunodéficience primaire active.
• Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale), hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface du VHB (HBsAg)), hépatite C ou virus de l'immunodéficience humaine (anticorps VIH 1/2 positifs). Les sujets ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B (anti-HBc) et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les sujets positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.
• Histoire de la transplantation d'organes allogéniques.
• Enceinte ou allaitante. Un test de grossesse sérique négatif est requis au plus tard 7 jours avant l'entrée à l'étude.
• - Sujets en âge de procréer qui ne souhaitent pas utiliser un moyen de contraception efficace depuis le dépistage jusqu'à 1 an après la dernière dose de durvalumab.

• Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive à l'exception de :

  • Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue ≥ 5 ans avant la première dose du traitement à l'étude et faible potentiel de risque de récidive
  • Cancer de la peau non mélanique du lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie
  • Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie
• Antécédents de carcinomatose leptoméningée.
• Le patient ne doit pas avoir de problèmes médicaux ou psychosociaux majeurs actifs qui pourraient être compliqués par la participation à l'étude.
• Les sujets présentant une forte probabilité de non-adhésion, telles que des difficultés à respecter le calendrier de suivi en raison de la distance géographique du Siteman Cancer Center, ne doivent pas être sciemment enregistrés.
• Les personnes chez qui la mesure du pli cutané du tissu cutané et sous-cutané pour les sites d'injection éligibles (région deltoïde médiale gauche et droite) dépasse 40 mm.
• Les personnes chez qui la capacité d'observer d'éventuelles réactions locales aux sites d'injection éligibles (région deltoïde) est, de l'avis de l'investigateur, obscurcie de manière inacceptable en raison d'une condition physique ou d'un art corporel permanent.
• Implant métallique thérapeutique ou traumatique dans la peau ou le muscle de l'une ou l'autre des régions deltoïdes.
• Anomalie fonctionnelle hématologique, pulmonaire, cardiovasculaire, hépatique ou rénale aiguë ou chronique, cliniquement significative, déterminée par l'investigateur sur la base des antécédents médicaux, d'un examen physique, d'un électrocardiogramme et/ou d'un test de dépistage en laboratoire
• Tout trouble neurologique chronique ou actif, y compris les convulsions et l'épilepsie, à l'exclusion d'une seule convulsion fébrile pendant l'enfance, ou trouble convulsif chronique bien contrôlé par des médicaments sans convulsions au cours des 2 dernières années
• Épisode syncopal dans les 12 mois suivant le dépistage
• Utilisation actuelle de tout appareil de stimulation électronique, tel que les stimulateurs cardiaques à la demande, les défibrillateurs cardiaques implantables automatiques, les stimulateurs nerveux ou les stimulateurs cérébraux profonds.