Vaccino a DNA neoantigenico da solo vs. Vaccino a DNA neoantigenico più Durvalumab in pazienti con carcinoma mammario triplo negativo in seguito a terapia standard di cura

Criterio di inclusione:

• Diagnosi istologicamente confermata di carcinoma mammario invasivo.
• ER e PR inferiori al punteggio Allred di 3 o meno dell'1% di cellule di colorazione positive nella componente invasiva del tumore. I pazienti che non soddisfano questi criteri patologici, ma sono stati trattati clinicamente come affetti da TNBC, possono essere arruolati a discrezione del medico curante.
• HER2 negativo alla colorazione FISH o IHC 0 o 1+.
• Consentito per il sequenziamento del genoma
• Stadio clinico T1c-T4c, qualsiasi tumore primario N, M0 secondo la stadiazione clinica AJCC 7a edizione prima della chemioterapia neoadiuvante, con carcinoma mammario invasivo residuo dopo terapia neoadiuvante.
• Almeno 18 anni di età.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥1.

• Adeguata funzionalità degli organi e del midollo non più di 14 giorni prima della registrazione come definito di seguito:

  • conta assoluta dei neutrofili ≥1.500/μL
  • piastrine ≥100.000/μL
  • emoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • bilirubina totale ≤ 1,5 X limite superiore istituzionale del normale
  • AST/ALT ≤2,5 X limite superiore istituzionale del normale
  • clearance della creatinina sierica >40 mL/min mediante la formula di Cockcroft-Gault o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina
• Peso corporeo > 30 kg.

• Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza su urine o siero negativi per soggetti di sesso femminile in pre-menopausa. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

  • Le donne < 50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e di ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).
  • Le donne di età ≥ 50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione > 1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con l'ultima mestruazioni > 1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).
• In grado di comprendere e disposto a firmare un documento di consenso informato scritto approvato dall'IRB.

Criteri di esclusione:

• Ha ricevuto chemioterapia, radioterapia (su più del 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni) o terapia biologica negli ultimi 30 giorni.
• Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico.
• Ricezione di altri agenti sperimentali o ha ricevuto un agente sperimentale negli ultimi 30 giorni.
• Ricezione di vaccinazione con virus vivo attenuato entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio o entro 30 giorni dalla somministrazione di durvalumab.
• Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima della prima dose di durvalumab. La chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile.
• Uso corrente o uso precedente di farmaci immunosoppressori entro 28 giorni prima della prima dose di durvalumab, con l'eccezione di corticosteroidi intranasali, inalatori e intrarticolari o corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche che non devono superare i 10 mg/die di prednisone o un corticosteroide equivalente.
• Malattia metastatica nota.
• Cancro invasivo nel seno controlaterale.
• Allergia nota o storia di gravi reazioni avverse ai vaccini come anafilassi, orticaria o difficoltà respiratorie.
• Storia di ipersensibilità a durvalumab o a qualsiasi eccipiente.
• Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) ≥ 470 ms calcolata da 3 elettrocardiogrammi (ECG) (entro 15 minuti a 5 minuti di distanza).
• Qualsiasi tossicità irrisolta di grado NCI CTCAE ≥ 2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione. I soggetti con neuropatia di grado ≥ 2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il medico dello studio. I soggetti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente che venga esacerbata dal trattamento con durvalumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio.
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione non controllata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea, evidenza di qualsiasi malattia virale acuta o cronica o malattia, o malattia psichiatrica / situazione sociale che limiterebbe la conformità ai requisiti dello studio o comprometterebbe la capacità del soggetto di fornire il consenso informato scritto.

• Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc.]). Fanno eccezione a questo criterio:

  • Soggetti con vitiligine o alopecia
  • Soggetti con ipotiroidismo (ad es., a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale
  • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
  • Possono essere inclusi soggetti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni, ma solo previa consultazione con il medico dello studio
  • Soggetti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
• Storia di polmonite o malattia polmonare interstiziale.
• Storia di immunodeficienza primaria attiva.
• Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)), epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (anticorpi HIV 1/2 positivi). Sono idonei i soggetti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B (anti-HBc) e assenza di HBsAg). I soggetti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
• Storia del trapianto d'organo allogenico.
• Incinta o allattamento. È richiesto un test di gravidanza su siero negativo non più di 7 giorni prima dell'ingresso nello studio.
• Soggetti con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening a 1 anno dopo l'ultima dose di durvalumab.

• Storia di un altro tumore maligno primitivo ad eccezione di:

  • Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥ 5 anni prima della prima dose del trattamento in studio e basso potenziale di rischio di recidiva
  • Cancro della pelle non melanoma della lentigo maligna adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
  • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
• Storia di carcinomatosi leptomeningea.
• Il paziente non deve avere problemi medici o psicosociali importanti attivi che potrebbero essere complicati dalla partecipazione allo studio.
• I soggetti con una forte probabilità di non aderenza, come le difficoltà nell'aderire al programma di follow-up a causa della distanza geografica dal Siteman Cancer Center, non devono essere consapevolmente registrati.
• Individui in cui una misurazione della plica cutanea del tessuto cutaneo e sottocutaneo per i siti di iniezione idonei (regione deltoide mediale sinistra e destra) supera i 40 mm.
• Individui in cui la capacità di osservare possibili reazioni locali nei siti di iniezione ammissibili (regione deltoide) è, a parere dello sperimentatore, inaccettabilmente oscurata a causa di una condizione fisica o di arte corporea permanente.
• Impianto metallico terapeutico o traumatico nella pelle o nel muscolo di una delle regioni deltoidi.
• Anomalie funzionali ematologiche, polmonari, cardiovascolari o epatiche o renali acute o croniche, clinicamente significative, determinate dallo sperimentatore in base all'anamnesi, all'esame obiettivo, all'elettrocardiogramma e/o al test di screening di laboratorio
• Qualsiasi disturbo neurologico cronico o attivo, comprese le convulsioni e l'epilessia, esclusa una singola convulsione febbrile da bambino, o disturbo convulsivo cronico ben controllato da farmaci senza convulsioni negli ultimi 2 anni
• Episodio sincopale entro 12 mesi dallo screening
• Uso corrente di qualsiasi dispositivo di stimolazione elettronica, come pacemaker a domanda cardiaca, defibrillatore cardiaco impiantabile automatico, stimolatori nervosi o stimolatori cerebrali profondi.