Neoantigen DNA vakcína samotná vs. Neoantigen DNA vakcína plus Durvalumab u pacientek s trojnásobně negativním karcinomem prsu po standardní terapii

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzená diagnóza invazivního karcinomu prsu.
• ER a PR menší než Allredovo skóre 3 nebo méně než 1 % pozitivních barvicích buněk v invazivní složce nádoru. Pacienti, kteří nesplňují tato patologická kritéria, ale byli klinicky léčeni jako s TNBC, mohou být zařazeni podle uvážení ošetřujícího lékaře.
• HER2 negativní podle FISH nebo IHC barvení 0 nebo 1+.
• Souhlas se sekvenováním genomu
• Klinické stadium T1c-T4c, jakýkoli primární nádor N, M0 podle AJCC 7. vydání klinického stagingu před neoadjuvantní chemoterapií, s reziduálním invazivním karcinomem prsu po neoadjuvantní terapii.
• Minimálně 18 let.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥1.

• Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně ne více než 14 dní před registrací, jak je definováno níže:

  • absolutní počet neutrofilů ≥1 500/μl
  • krevní destičky ≥100 000/μl
  • hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • celkový bilirubin ≤ 1,5 násobek ústavní horní hranice normálu
  • AST/ALT ≤ 2,5 násobek ústavní horní hranice normálu
  • clearance kreatininu v séru >40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu
• Tělesná hmotnost > 30 kg.

• Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativní těhotenský test v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

  • Ženy ve věku < 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii).
  • Ženy ve věku ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly chemoterapií indukovanou menopauzu s poslední menses před > 1 rokem nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).
• Schopní porozumět a ochotni podepsat písemný informovaný souhlas schválený IRB.

Kritéria vyloučení:

• Absolvovali chemoterapii, radioterapii (na více než 30 % kostní dřeně nebo s širokým polem záření) nebo biologickou léčbu během posledních 30 dnů.
• Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie.
• Přijetí jakéhokoli jiného vyšetřovacího agenta nebo přijatého vyšetřovacího agenta během posledních 30 dnů.
• Přijetí živé atenuované vakcinace do 6 měsíců před vstupem do studie nebo do 30 dnů po podání durvalumabu.
• Velký chirurgický výkon během 28 dnů před první dávkou durvalumabu. Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.
• Současné užívání nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 28 dnů před první dávkou durvalumabu, s výjimkou intranazálních, inhalačních a intraartikulárních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nemají překročit 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentní kortikosteroid.
• Známé metastatické onemocnění.
• Invazivní karcinom v kontralaterálním prsu.
• Známá alergie nebo historie závažných nežádoucích reakcí na vakcíny, jako je anafylaxe, kopřivka nebo dýchací potíže.
• Hypersenzitivita na durvalumab nebo na kteroukoli pomocnou látku v anamnéze.
• Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) ≥ 470 ms vypočtený ze 3 elektrokardiogramů (EKG) (do 15 minut s odstupem 5 minut).
• Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥ 2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení. Subjekty s neuropatií stupně ≥ 2 budou hodnoceny případ od případu po konzultaci s lékařem studie. Subjekty s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by jejich exacerbace léčbou durvalumabem byla, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem studie.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem, známky jakéhokoli akutního nebo chronického virového onemocnění nebo onemocnění nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, která by omezovala soulad s požadavky studie nebo ohrozila schopnost subjektu dát písemný informovaný souhlas.

• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Subjekty s vitiligem nebo alopecií
  • Subjekty s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
  • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
  • Subjekty bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeny, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
  • Subjekty s celiakií kontrolované pouze dietou
• Pneumonitida nebo intersticiální plicní onemocnění v anamnéze.
• Historie aktivní primární imunodeficience.
• Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)), hepatitida C nebo virus lidské imunodeficience (pozitivní HIV 1/2 protilátky). Subjekty s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost základní protilátky proti hepatitidě B (anti-HBc) a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilé. Subjekty pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilé pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.
• Historie alogenní transplantace orgánů.
• Těhotné nebo kojící. Negativní těhotenský test v séru je vyžadován ne více než 7 dní před vstupem do studie.
• Subjekty s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 1 roku po poslední dávce durvalumabu.

• Anamnéza jiné primární malignity kromě:

  • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou studijní léčby a nízkým potenciálem pro riziko recidivy
  • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže lentigo maligna bez známek onemocnění
  • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění
• Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze.
• Pacient nesmí mít žádné aktivní závažné zdravotní nebo psychosociální problémy, které by mohly být komplikovány účastí ve studii.
• Subjekty s velkou pravděpodobností nedodržení, jako jsou potíže s dodržováním plánu sledování kvůli geografické vzdálenosti od Siteman Cancer Center, by neměly být vědomě registrovány.
• Jedinci, u kterých měření kožní řasy kožní a podkožní tkáně pro vhodná místa vpichu (levá a pravá oblast středního deltového svalu) přesahuje 40 mm.
• Jedinci, u kterých je schopnost pozorovat možné místní reakce na vhodných místech vpichu (deltoidní oblast) podle názoru zkoušejícího nepřijatelně zakryta kvůli fyzickému stavu nebo trvalému zdobení těla.
• Terapeutický nebo traumatický kovový implantát v kůži nebo svalu jedné z deltových oblastí.
• Akutní nebo chronická, klinicky významná hematologická, plicní, kardiovaskulární nebo jaterní nebo renální funkční abnormalita stanovená zkoušejícím na základě anamnézy, fyzikálního vyšetření, EKG a/nebo laboratorního screeningového testu
• Jakákoli chronická nebo aktivní neurologická porucha, včetně záchvatů a epilepsie, s výjimkou jednoho febrilního záchvatu v dětství nebo chronického záchvatového onemocnění, které je dobře kontrolováno léky bez záchvatů během posledních 2 let
• Synkopální epizoda do 12 měsíců od screeningu
• Současné použití jakéhokoli elektronického stimulačního zařízení, jako jsou kardiostimulátory, automatický implantabilní srdeční defibrilátor, nervové stimulátory nebo hluboké mozkové stimulátory.