Neoantigen DNA Vaccine Alone vs Neoantigen DNA Vaccine Plus Durvalumab hos trippelnegativa bröstcancerpatienter som följer standardbehandling

Inklusionskriterier:

• Histologiskt bekräftad diagnos av invasiv bröstcancer.
• ER och PR mindre än Allred-poäng på 3 eller mindre än 1 % positiva färgande celler i den invasiva komponenten av tumören. Patienter som inte uppfyller dessa patologikriterier, men har behandlats kliniskt som att de har TNBC, kan inskrivas efter behandlande läkares bedömning.
• HER2-negativ av FISH- eller IHC-färgning 0 eller 1+.
• Samtyckt för genomsekvensering
• Kliniskt stadium T1c-T4c, valfri N, M0 primär tumör av AJCC 7:e upplagan klinisk stadieindelning före neoadjuvant kemoterapi, med kvarvarande invasiv bröstcancer efter neoadjuvant terapi.
• Minst 18 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≥1.

• Tillräcklig organ- och märgfunktion inte mer än 14 dagar före registrering enligt definitionen nedan:

  • absolut antal neutrofiler ≥1 500/μL
  • trombocyter ≥100 000/μL
  • hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • total bilirubin ≤ 1,5 X institutionell övre normalgräns
  • AST/ALT ≤2,5 X institutionell övre normalgräns
  • serumkreatininclearance >40 ml/min med Cockcroft-Gault-formeln eller genom 24-timmars urinuppsamling för bestämning av kreatininclearance
• Kroppsvikt > 30 kg.

• Bevis på postmenopausal status eller negativt urin- eller serumgraviditetstest för kvinnliga pre-menopausala försökspersoner. Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader utan annan medicinsk orsak. Följande åldersspecifika krav gäller:

  • Kvinnor < 50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att exogena hormonbehandlingar upphört och om de har nivåer av luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormon i postmenopausala intervallet för institutionen eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
  • Kvinnor ≥ 50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att alla exogena hormonbehandlingar upphört, haft strålningsinducerad klimakteriet med senaste mens för > 1 år sedan, haft kemoterapi-inducerad klimakteriet med senast mens > 1 år sedan, eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
• Kunna förstå och villig att underteckna ett IRB-godkänt skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Fick kemoterapi, strålbehandling (till mer än 30 % av benmärgen eller med ett brett strålningsfält) eller biologisk behandling inom de senaste 30 dagarna.
• Samtidig inskrivning i en annan klinisk studie, såvida det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) klinisk studie eller under uppföljningsperioden för en interventionsstudie.
• Ta emot andra undersökningsmedel eller har fått ett undersökningsmedel inom de senaste 30 dagarna.
• Mottagande av levande försvagad vaccination inom 6 månader före studiestart eller inom 30 dagar efter mottagande av durvalumab.
• Större kirurgiska ingrepp inom 28 dagar före den första dosen av durvalumab. Lokal kirurgi av isolerade lesioner för palliativ avsikt är acceptabel.
• Aktuell användning eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 28 dagar före den första dosen av durvalumab, med undantag för intranasala, inhalerade och intraartikulära kortikosteroider eller systemiska kortikosteroider vid fysiologiska doser som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison eller en motsvarande kortikosteroid.
• Känd metastaserande sjukdom.
• Invasiv cancer i det kontralaterala bröstet.
• Känd allergi eller historia av allvarliga biverkningar av vacciner såsom anafylaxi, nässelfeber eller andningssvårigheter.
• Tidigare överkänslighet mot durvalumab eller något hjälpämne.
• Medel QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med Fridericias formel (QTcF) ≥ 470 ms beräknat från 3 elektrokardiogram (EKG) (inom 15 minuter med 5 minuters mellanrum).
• Eventuell olöst toxicitet NCI CTCAE grad ≥ 2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena definierade i inklusionskriterierna. Ämnen med grad ≥ 2 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med studieläkaren. Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av behandling med durvalumab får endast inkluderas efter samråd med studieläkaren.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive men inte begränsat till pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, interstitiell lungsjukdom, allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd associerade med diarré, tecken på akut eller kronisk virussjukdom sjukdom eller psykiatrisk sjukdom/social situation som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven eller äventyra försökspersonens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke.

• Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangit, Graves' sjukdom, Graves' sjukdom reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc.]). Följande är undantag från detta kriterium:

  • Personer med vitiligo eller alopeci
  • Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto syndrom) stabila på hormonersättning
  • Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi
  • Försökspersoner utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas men endast efter samråd med studieläkaren
  • Försökspersoner med celiaki kontrollerad av enbart diet
• Historik av pneumonit eller interstitiell lungsjukdom.
• Historik med aktiv primär immunbrist.
• Aktiv infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och radiografiska fynd och TB-testning i linje med lokal praxis), hepatit B (känt positivt HBV-ytantigen (HBsAg) resultat), hepatit C eller humant immunbristvirus (positiva HIV 1/2 antikroppar). Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp (anti-HBc) och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Försökspersoner som är positiva för hepatit C (HCV)-antikroppar är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.
• Historik om allogen organtransplantation.
• Gravid eller ammande. Ett negativt serumgraviditetstest krävs inte mer än 7 dagar innan studiestart.
• Patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiv preventivmedel från screening till 1 år efter den sista dosen av durvalumab.

• Historik om en annan primär malignitet förutom:

  • Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom ≥ 5 år före den första dosen av studiebehandlingen och låg risk för återfall
  • Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer av lentigo maligna utan tecken på sjukdom
  • Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom
• Historik av leptomeningeal carcinomatosis.
• Patienten får inte ha några aktiva större medicinska eller psykosociala problem som skulle kunna kompliceras av studiedeltagande.
• Ämnen med stor sannolikhet för icke-efterlevnad såsom svårigheter att följa uppföljningsschemat på grund av geografiskt avstånd från Siteman Cancer Center bör inte medvetet registreras.
• Individer hos vilka en hudvecksmätning av kutan och subkutan vävnad för lämpliga injektionsställen (vänster och höger mediala deltoideusregionen) överstiger 40 mm.
• Individer hos vilka förmågan att observera möjliga lokala reaktioner på de kvalificerade injektionsställena (deltoidregionen) är, enligt utredarens uppfattning, oacceptabelt dold på grund av ett fysiskt tillstånd eller permanent kroppskonst.
• Terapeutiskt eller traumatiskt metallimplantat i huden eller muskeln i endera deltoideusregionen.
• Akut eller kronisk, kliniskt signifikant hematologisk, pulmonell, kardiovaskulär eller lever- eller njurfunktionsavvikelse som fastställts av utredaren baserat på medicinsk historia, fysisk undersökning, EKG och/eller laboratoriescreeningstest
• Varje kronisk eller aktiv neurologisk störning, inklusive krampanfall och epilepsi, exklusive ett enstaka feberkramper som barn, eller kroniska krampanfallsstörningar som är välkontrollerade av medicinering utan anfall under de senaste 2 åren
• Synkopal episod inom 12 månader efter screening
• Aktuell användning av alla elektroniska stimuleringsenheter, såsom pacemakers för hjärtbehov, automatisk implanterbar hjärtdefibrillator, nervstimulatorer eller djupa hjärnstimulatorer.