Неоантигенная ДНК-вакцина отдельно по сравнению с неоантигенной ДНК-вакциной плюс дурвалумаб у пациентов с тройным негативным раком молочной железы после стандартной терапии

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденный диагноз инвазивного рака молочной железы.
• ER и PR менее 3 по шкале Allred или менее 1% положительных окрашивающих клеток в инвазивном компоненте опухоли. Пациенты, не отвечающие этим критериям патологии, но прошедшие клиническое лечение по поводу ТНРМЖ, могут быть включены в исследование по усмотрению лечащего врача.
• HER2-отрицательный при окрашивании FISH или IHC 0 или 1+.
• Согласие на секвенирование генома
• Клиническая стадия T1c-T4c, любая первичная опухоль N, M0 по клинической стадии AJCC 7th edition до неоадъювантной химиотерапии, с резидуальным инвазивным раком молочной железы после неоадъювантной терапии.
• Не моложе 18 лет.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≥1.

• Надлежащее функционирование органов и костного мозга не более чем за 14 дней до регистрации, как определено ниже:

  • абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мкл
  • тромбоциты ≥100 000/мкл
  • гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
  • общий билирубин ≤ 1,5 X установленного верхнего предела нормы
  • АСТ/АЛТ ≤2,5 X установленного верхнего предела нормы
  • клиренс креатинина сыворотки >40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта или путем сбора 24-часовой мочи для определения клиренса креатинина
• Масса тела > 30 кг.

• Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

  • Женщины моложе 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если их уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находятся в постменопаузальном диапазоне для учреждения или проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия).
  • Женщины в возрасте ≥ 50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями > 1 года назад, менопауза, вызванная химиотерапией с последними менопаузами. менструации > 1 года назад, либо была проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).
• Способен понимать и готов подписать одобренный IRB письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения:

• Получал химиотерапию, лучевую терапию (более чем на 30% костного мозга или с широким полем облучения) или биологическую терапию в течение последних 30 дней.
• Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или в течение периода наблюдения интервенционного исследования.
• Получение любого другого исследуемого агента (агентов) или получение исследуемого агента в течение последних 30 дней.
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 6 месяцев до включения в исследование или в течение 30 дней после получения дурвалумаба.
• Серьезное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до введения первой дозы дурвалумаба. Допустима местная хирургия изолированных поражений с паллиативной целью.
• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 28 дней до первой дозы дурвалумаба, за исключением интраназальных, ингаляционных и внутрисуставных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах, которые не должны превышать 10 мг/день преднизолона или эквивалент кортикостероида.
• Известное метастатическое заболевание.
• Инвазивный рак контралатеральной молочной железы.
• Известная аллергия или серьезные побочные реакции на вакцины в анамнезе, такие как анафилаксия, крапивница или затрудненное дыхание.
• История гиперчувствительности к дурвалумабу или любому вспомогательному веществу.
• Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием формулы Фридериции (QTcF) ≥ 470 мс, рассчитанный по 3 электрокардиограммам (ЭКГ) (в течение 15 минут с интервалом 5 минут).
• Любая нерешенная токсичность ≥ 2 степени NCI CTCAE в результате предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения. Субъекты с невропатией ≥ 2 степени будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с врачом-исследователем. Субъекты с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении дурвалумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации с врачом-исследователем.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, признаки любого острого или хронического вирусного заболевания или болезнь или психическое заболевание/социальная ситуация, которые ограничивают соблюдение требований исследования или ставят под угрозу способность субъекта дать письменное информированное согласие.

• Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

  • Субъекты с витилиго или алопецией
  • Субъекты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные после заместительной гормональной терапии.
  • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
  • Субъекты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
  • Субъекты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
• История пневмонита или интерстициального заболевания легких.
• История активного первичного иммунодефицита.
• Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg)), гепатит С или вирус иммунодефицита человека (положительные антитела к ВИЧ 1/2). Субъекты с перенесенной или разрешенной инфекцией HBV (определяемой как наличие основного антитела к гепатиту В (анти-HBc) и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Субъекты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция отрицательна на РНК ВГС.
• История аллогенной трансплантации органов.
• Беременные или кормящие грудью. Отрицательный сывороточный тест на беременность требуется не более чем за 7 дней до включения в исследование.
• Субъекты с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективные противозачаточные средства от скрининга до 1 года после последней дозы дурвалумаба.

• В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением:

  • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания за ≥ 5 лет до первой дозы исследуемого препарата и с низким потенциалом риска рецидива
  • Адекватно леченный немеланомный рак кожи лентиго малигна без признаков заболевания
  • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания
• История лептоменингеального карциноматоза.
• У пациента не должно быть серьезных серьезных медицинских или психосоциальных проблем, которые могут быть осложнены участием в исследовании.
• Субъекты с высокой вероятностью несоблюдения режима, например, с трудностями в соблюдении графика наблюдения из-за географической удаленности от онкологического центра Siteman, не должны сознательно регистрироваться.
• Лица, у которых размер кожной складки кожи и подкожной клетчатки для подходящих мест инъекции (левая и правая медиальная дельтовидная область) превышает 40 мм.
• Лица, у которых возможность наблюдения за возможными местными реакциями в подходящих местах инъекции (дельтовидная область), по мнению исследователя, неприемлемо затемнена из-за физического состояния или постоянного боди-арта.
• Терапевтический или травматический металлический имплантат в коже или мышце любой дельтовидной области.
• Острая или хроническая, клинически значимая гематологическая, легочная, сердечно-сосудистая, печеночная или почечная функциональная аномалия, определяемая исследователем на основании истории болезни, физического осмотра, ЭКГ и/или лабораторных скрининговых тестов
• Любое хроническое или активное неврологическое расстройство, включая судороги и эпилепсию, за исключением единичных фебрильных судорог в детстве, или хроническое судорожное расстройство, которое хорошо контролируется лекарствами и не сопровождалось судорогами в течение последних 2 лет.
• Синкопальный эпизод в течение 12 месяцев после скрининга
• Текущее использование любого электронного устройства стимуляции, такого как кардиостимуляторы по потребности сердца, автоматический имплантируемый дефибриллятор сердца, нейростимуляторы или стимуляторы глубокого мозга.