Vacuna de ADN de neoantígeno sola versus vacuna de ADN de neoantígeno más durvalumab en pacientes con cáncer de mama triple negativo que siguen el tratamiento estándar

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico confirmado histológicamente de cáncer de mama invasivo.
• ER y PR menores que la puntuación de Allred de 3 o menos del 1% de células de tinción positivas en el componente invasivo del tumor. Los pacientes que no cumplan con los criterios de esta patología, pero que hayan sido tratados clínicamente por tener TNBC, pueden inscribirse a discreción del médico tratante.
• HER2 negativo por tinción FISH o IHC 0 o 1+.
• Autorizado para la secuenciación del genoma
• Etapa clínica T1c-T4c, cualquier tumor primario N, M0 según la estadificación clínica de la séptima edición del AJCC antes de la quimioterapia neoadyuvante, con cáncer de mama invasivo residual después de la terapia neoadyuvante.
• Al menos 18 años de edad.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≥1.

• Función adecuada de órganos y médula no más de 14 días antes del registro como se define a continuación:

  • recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/μL
  • plaquetas ≥100.000/μL
  • hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • bilirrubina total ≤ 1,5 X límite superior institucional de la normalidad
  • AST/ALT ≤2.5 X límite superior institucional de la normalidad
  • aclaramiento de creatinina sérica > 40 ml/min por la fórmula de Cockcroft-Gault o por recolección de orina de 24 horas para determinar el aclaramiento de creatinina
• Peso corporal > 30 kg.

• Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo negativa en orina o suero para mujeres premenopáusicas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

  • Las mujeres < 50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).
  • Las mujeres ≥ 50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con última menstruación hace > 1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación hace > 1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).
• Capaz de comprender y dispuesto a firmar un documento de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB.

Criterio de exclusión:

• Recibió quimioterapia, radioterapia (a más del 30% de la médula ósea o con un amplio campo de radiación) o terapia biológica en los últimos 30 días.
• Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista.
• Recibir cualquier otro agente en investigación o haber recibido un agente en investigación en los últimos 30 días.
• Recibir la vacuna viva atenuada dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio o dentro de los 30 días posteriores a la recepción de durvalumab.
• Procedimiento de cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de durvalumab. La cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable.
• Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de durvalumab, con la excepción de corticosteroides intranasales, inhalados e intraarticulares o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona o una corticoide equivalente.
• Enfermedad metastásica conocida.
• Cáncer invasivo en la mama contralateral.
• Alergia conocida o antecedentes de reacciones adversas graves a las vacunas, como anafilaxia, urticaria o dificultad respiratoria.
• Antecedentes de hipersensibilidad a durvalumab o a algún excipiente.
• Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca usando la fórmula de Fridericia (QTcF) ≥ 470 ms calculado a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) (dentro de 15 minutos con 5 minutos de diferencia).
• Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE grado ≥ 2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión. Los sujetos con neuropatía de grado ≥ 2 se evaluarán caso por caso después de consultar con el médico del estudio. Los sujetos con toxicidad irreversible que no se prevea razonablemente que se agraven con el tratamiento con durvalumab pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea, evidencia de cualquier enfermedad viral aguda o crónica o enfermedad o enfermedad psiquiátrica/situación social que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio o comprometería la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito.

• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Sujetos con vitíligo o alopecia
  • Sujetos con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
  • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
  • Se pueden incluir sujetos sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
  • Sujetos con enfermedad celíaca controlados solo con dieta
• Antecedentes de neumonitis o enfermedad pulmonar intersticial.
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa.
• Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)), hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana (anticuerpos VIH 1/2 positivos). Los sujetos con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B (anti-HBc) y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los sujetos positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
• Historia del trasplante alogénico de órganos.
• Embarazada o amamantando. Se requiere una prueba de embarazo en suero negativa no más de 7 días antes del ingreso al estudio.
• Sujetos con potencial reproductivo que no estén dispuestos a emplear un método anticonceptivo efectivo desde la selección hasta 1 año después de la última dosis de durvalumab.

• Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por:

  • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥ 5 años antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y bajo potencial de riesgo de recurrencia
  • Cáncer de piel no melanoma de lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
  • Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad
• Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea.
• El paciente no debe tener problemas médicos o psicosociales importantes activos que puedan complicarse con la participación en el estudio.
• Los sujetos con una alta probabilidad de incumplimiento, como dificultades para cumplir con el programa de seguimiento debido a la distancia geográfica del Siteman Cancer Center, no deben registrarse a sabiendas.
• Individuos en quienes la medición de pliegues cutáneos del tejido cutáneo y subcutáneo para los sitios de inyección elegibles (región deltoidea medial izquierda y derecha) excede los 40 mm.
• Individuos en quienes la capacidad de observar posibles reacciones locales en los sitios de inyección elegibles (región deltoidea) está, en opinión del investigador, inaceptablemente oscurecida debido a una condición física o arte corporal permanente.
• Implante metálico terapéutico o traumático en la piel o músculo de cualquiera de las regiones deltoideas.
• Anomalía funcional hematológica, pulmonar, cardiovascular, hepática o renal clínicamente significativa, aguda o crónica, según lo determine el investigador en función de la historia clínica, el examen físico, el electrocardiograma y/o la prueba de detección de laboratorio.
• Cualquier trastorno neurológico crónico o activo, incluidas las convulsiones y la epilepsia, excepto una única convulsión febril en la niñez, o un trastorno convulsivo crónico bien controlado con medicamentos sin convulsiones en los últimos 2 años
• Episodio sincopal dentro de los 12 meses posteriores a la selección
• Uso actual de cualquier dispositivo de estimulación electrónica, como marcapasos a demanda cardíaca, desfibrilador cardíaco automático implantable, estimuladores nerviosos o estimuladores cerebrales profundos.