Neoantigen DNA-vaccine alene vs. Neoantigen DNA-vaccine Plus Durvalumab hos patienter med tredobbelt negativ brystkræft, der følger standardbehandlingsterapi

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftet diagnose af invasiv brystkræft.
• ER og PR mindre end Allred-score på 3 eller mindre end 1 % positive farvningsceller i den invasive komponent af tumoren. Patienter, der ikke opfylder disse patologikriterier, men er blevet klinisk behandlet som havende TNBC, kan tilmeldes efter den behandlende læges skøn.
• HER2 negativ ved FISH eller IHC farvning 0 eller 1+.
• Samtykke til genomsekventering
• Klinisk stadium T1c-T4c, enhver N, M0 primær tumor ved AJCC 7. udgave klinisk stadieinddeling før neoadjuverende kemoterapi, med resterende invasiv brystkræft efter neoadjuverende terapi.
• Mindst 18 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≥1.

• Tilstrækkelig organ- og marvfunktion ikke mere end 14 dage før registrering som defineret nedenfor:

  • absolut neutrofiltal ≥1.500/μL
  • blodplader ≥100.000/μL
  • hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • total bilirubin ≤ 1,5 X institutionel øvre normalgrænse
  • AST/ALT ≤2,5 X institutionel øvre normalgrænse
  • serumkreatininclearance >40 ml/min ved Cockcroft-Gault-formlen eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance
• Kropsvægt > 30 kg.

• Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale forsøgspersoner. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:

  • Kvinder < 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer i det postmenopausale område for institutionen eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
  • Kvinder ≥ 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, haft strålingsinduceret overgangsalder med sidste menopause for > 1 år siden, haft kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for > 1 år siden, eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
• Kunne forstå og villig til at underskrive et IRB-godkendt skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Modtaget kemoterapi, strålebehandling (til mere end 30 % af knoglemarven eller med et bredt strålefelt) eller biologisk behandling inden for de sidste 30 dage.
• Samtidig optagelse i et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie.
• Modtagelse af andre forsøgsmidler eller har modtaget et forsøgsmiddel inden for de sidste 30 dage.
• Modtagelse af levende svækket vaccination inden for 6 måneder før studiestart eller inden for 30 dage efter modtagelse af durvalumab.
• Større kirurgisk indgreb inden for 28 dage før den første dosis af durvalumab. Lokal kirurgi af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel.
• Nuværende brug eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 28 dage før den første dosis af durvalumab, med undtagelse af intranasale, inhalerede og intraartikulære kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller en tilsvarende kortikosteroid.
• Kendt metastatisk sygdom.
• Invasiv cancer i det kontralaterale bryst.
• Kendt allergi eller historie med alvorlige bivirkninger på vacciner såsom anafylaksi, nældefeber eller åndedrætsbesvær.
• Anamnese med overfølsomhed over for durvalumab eller ethvert hjælpestof.
• Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) ≥ 470 ms beregnet ud fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er) (inden for 15 minutter med 5 minutters mellemrum).
• Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE grad ≥ 2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne. Emner med grad ≥ 2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med undersøgelseslægen. Individer med irreversibel toksicitet, som ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab, må kun inkluderes efter konsultation med undersøgelseslægen.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré, tegn på enhver akut eller kronisk viral sygdom sygdom eller psykiatrisk sygdom/social situation, der ville begrænse overholdelse af studiekrav eller kompromittere forsøgspersonens evne til at give skriftligt informeret samtykke.

• Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, Graves' sygdom reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  • Personer med vitiligo eller alopeci
  • Personer med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning
  • Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
  • Forsøgspersoner uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen
  • Personer med cøliaki kontrolleret af diæt alene
• Anamnese med pneumonitis eller interstitiel lungesygdom.
• Anamnese med aktiv primær immundefekt.
• Aktiv infektion, herunder tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat), hepatitis C eller human immundefektvirus (positive HIV 1/2 antistoffer). Personer med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof (anti-HBc) og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Forsøgspersoner, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.
• Historie om allogen organtransplantation.
• Gravid eller ammende. En negativ serumgraviditetstest kræves ikke mere end 7 dage før studiestart.
• Personer med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 1 år efter den sidste dosis af durvalumab.

• Anamnese med en anden primær malignitet bortset fra:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥ 5 år før den første dosis af undersøgelsesbehandling og lavt potentiale for gentagelsesrisiko
  • Tilstrækkeligt behandlet non-melanom hudkræft af lentigo maligna uden tegn på sygdom
  • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom
• Anamnese med leptomeningeal carcinomatose.
• Patienten må ikke have nogen aktive større medicinske eller psykosociale problemer, som kunne kompliceres af studiedeltagelse.
• Emner med stor sandsynlighed for manglende overholdelse, såsom vanskeligheder med at overholde opfølgningsplanen på grund af geografisk afstand fra Siteman Cancer Center, bør ikke bevidst registreres.
• Personer, hvor en hudfoldsmåling af det kutane og subkutane væv for egnede injektionssteder (venstre og højre mediale deltoidregion) overstiger 40 mm.
• Individer, hos hvem evnen til at observere mulige lokale reaktioner på de egnede injektionssteder (deltoidregionen) er efter investigatorens opfattelse uacceptabelt skjult på grund af en fysisk tilstand eller permanent kropskunst.
• Terapeutisk eller traumatisk metalimplantat i huden eller musklen i begge deltoidregioner.
• Akut eller kronisk, klinisk signifikant hæmatologisk, pulmonal, kardiovaskulær eller hepatisk eller nyrefunktionel abnormitet som bestemt af investigator baseret på sygehistorie, fysisk undersøgelse, EKG og/eller laboratoriescreeningstest
• Enhver kronisk eller aktiv neurologisk lidelse, inklusive krampeanfald og epilepsi, undtagen et enkelt feberanfald som barn, eller kronisk krampeanfald, som er velkontrolleret af medicin uden anfald inden for de sidste 2 år
• Synkopal episode inden for 12 måneder efter screening
• Nuværende brug af enhver elektronisk stimuleringsenhed, såsom pacemakere, automatisk implanterbar hjertedefibrillator, nervestimulatorer eller dybe hjernestimulatorer.