Neoantigeen DNA-vaccin alleen vs. Neoantigeen DNA-vaccin plus Durvalumab bij triple-negatieve borstkankerpatiënten na standaardbehandeling

Inclusiecriteria:

• Histologisch bevestigde diagnose van invasieve borstkanker.
• ER en PR minder dan Allred-score van 3 of minder dan 1% positieve kleurende cellen in de invasieve component van de tumor. Patiënten die niet aan deze pathologiecriteria voldoen, maar klinisch behandeld zijn als patiënten met TNBC, kunnen worden ingeschreven naar goeddunken van de behandelend arts.
• HER2 negatief door FISH- of IHC-kleuring 0 of 1+.
• Goedgekeurd voor genoomsequencing
• Klinisch stadium T1c-T4c, elke N, M0 primaire tumor door AJCC 7e editie klinische stadiëring voorafgaand aan neoadjuvante chemotherapie, met residuele invasieve borstkanker na neoadjuvante therapie.
• Minstens 18 jaar oud.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≥1.

• Adequate orgaan- en beenmergfunctie niet meer dan 14 dagen voorafgaand aan registratie zoals hieronder gedefinieerd:

  • absoluut aantal neutrofielen ≥1.500/μL
  • bloedplaatjes ≥100.000/μL
  • hemoglobine ≥ 9,0 g/dl
  • totaal bilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal
  • ASAT/ALAT ≤2,5 x institutionele bovengrens van normaal
  • serumcreatinineklaring >40 ml/min door de Cockcroft-Gault-formule of door 24-uurs urineverzameling voor bepaling van creatinineklaring
• Lichaamsgewicht > 30 kg.

• Bewijs van postmenopauzale status of negatieve urine- of serumzwangerschapstest voor vrouwelijke premenopauzale proefpersonen. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroïsch zijn geweest zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke eisen zijn van toepassing:

  • Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroisch zijn na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en als ze luteïniserend hormoon- en follikelstimulerend hormoonspiegels hebben in het postmenopauzale bereik voor de instelling of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie).
  • Vrouwen ≥ 50 jaar oud zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, een door straling geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie > 1 jaar geleden, een chemotherapie-geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie > 1 jaar geleden, of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie).
• In staat om een ​​IRB-goedgekeurd schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Kreeg chemotherapie, radiotherapie (tot meer dan 30% van het beenmerg of met een breed bestralingsveld) of biologische therapie in de afgelopen 30 dagen.
• Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of tijdens de follow-upperiode van een interventionele studie.
• Andere onderzoeksagent(en) ontvangen of in de afgelopen 30 dagen een onderzoeksagent hebben ontvangen.
• Ontvangst van levende verzwakte vaccinatie binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie of binnen 30 dagen na toediening van durvalumab.
• Grote chirurgische ingreep binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis durvalumab. Lokale chirurgie van geïsoleerde laesies met een palliatieve intentie is acceptabel.
• Huidig ​​gebruik of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 28 dagen vóór de eerste dosis durvalumab, met uitzondering van intranasale, inhalatie- en intra-articulaire corticosteroïden of systemische corticosteroïden in fysiologische doses die niet hoger mogen zijn dan 10 mg/dag prednison of een gelijkwaardige corticosteroïde.
• Bekende metastatische ziekte.
• Invasieve kanker in de contralaterale borst.
• Bekende allergie of voorgeschiedenis van ernstige bijwerkingen op vaccins zoals anafylaxie, netelroos of ademhalingsmoeilijkheden.
• Geschiedenis van overgevoeligheid voor durvalumab of een hulpstof.
• Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van Fridericia's formule (QTcF) ≥ 470 ms berekend op basis van 3 elektrocardiogrammen (ECG's) (binnen 15 minuten met een tussenpoos van 5 minuten).
• Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE-graad ≥ 2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de inclusiecriteria. Proefpersonen met graad ≥ 2 neuropathie zullen van geval tot geval worden beoordeeld na overleg met de onderzoeksarts. Proefpersonen met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat ze verergeren door behandeling met durvalumab, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de onderzoeksarts.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, tekenen van een acute of chronische virale ziekte of ziekte of psychiatrische ziekte/sociale situatie die de naleving van de studievereisten zou beperken of het vermogen van de proefpersoon om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar zou brengen.

• Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

  • Proefpersonen met vitiligo of alopecia
  • Proefpersonen met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging
  • Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
  • Proefpersonen zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts
  • Proefpersonen met coeliakie onder controle met alleen een dieet
• Geschiedenis van pneumonitis of interstitiële longziekte.
• Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie.
• Actieve infectie waaronder tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (bekend positief HBV-oppervlakte-antigeen (HBsAg) resultaat), hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus (positieve HIV 1/2 antistoffen). Personen met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam (anti-HBc) en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Proefpersonen die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.
• Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.
• Zwanger of borstvoeding. Een negatieve serumzwangerschapstest is niet meer dan 7 dagen voor deelname aan het onderzoek vereist.
• Proefpersonen met reproductief potentieel die niet bereid zijn om effectieve anticonceptie toe te passen vanaf de screening tot 1 jaar na de laatste dosis durvalumab.

• Geschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve:

  • Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte ≥ 5 jaar vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en laag potentieel voor recidiefrisico
  • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker van lentigo maligna zonder bewijs van ziekte
  • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte
• Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose.
• De patiënt mag geen actieve grote medische of psychosociale problemen hebben die gecompliceerd kunnen worden door deelname aan het onderzoek.
• Onderwerpen met een grote kans op niet-naleving, zoals moeilijkheden bij het naleven van het follow-upschema vanwege de geografische afstand tot het Siteman Cancer Center, mogen niet bewust worden geregistreerd.
• Personen bij wie een huidplooimeting van het huid- en onderhuidweefsel voor in aanmerking komende injectieplaatsen (linker en rechter mediale deltaspierregio) groter is dan 40 mm.
• Individuen bij wie het vermogen om mogelijke lokale reacties op de in aanmerking komende injectieplaatsen (deltaregio) waar te nemen, naar de mening van de onderzoeker onaanvaardbaar verduisterd is vanwege een fysieke conditie of permanente lichaamskunst.
• Therapeutisch of traumatisch metalen implantaat in de huid of spier van een van de deltoïde regio's.
• Acute of chronische, klinisch significante hematologische, pulmonaire, cardiovasculaire of lever- of nierfunctieafwijking zoals bepaald door de onderzoeker op basis van medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, ECG en/of laboratoriumscreeningstest
• Elke chronische of actieve neurologische aandoening, inclusief epileptische aanvallen en epilepsie, met uitzondering van een enkele koortsstuip als kind, of chronische epileptische aandoening die goed onder controle is door medicatie zonder epileptische aanvallen in de afgelopen 2 jaar
• Syncopale episode binnen 12 maanden na screening
• Huidig ​​gebruik van elk elektronisch stimulatieapparaat, zoals cardiale vraagpacemakers, automatische implanteerbare hartdefibrillatoren, zenuwstimulatoren of diepe hersenstimulatoren.