替加氟联合替莫唑胺与替加氟联合替莫唑胺和沙利度胺治疗晚期胰腺神经内分泌肿瘤患者的研究

纳入标准：

1. 患者应自愿参加研究并签署知情同意书；
2. 经组织病理学证实诊断为低级和中级（G1、G2 或 G3）晚期胰腺神经内分泌肿瘤（局部晚期、不可切除或远处转移）。 对于胃肠胰腺神经内分泌肿瘤（GEP-NET），根据核分裂数和Ki-67指数进行分型，如下：G1：核分裂数<2/10HPF，Ki-67增殖指数≤2%。G2 : 核分裂数2～20/10HPF,Ki-67增殖指数3%～20%.G3核分裂数>20/10HPF,Ki-67增殖指数>20%;
3. 未接受过治疗或全身抗肿瘤治疗不超过两种的晚期 PNEN 患者，可以是生长抑素类似物、干扰素、PRRT（肽受体放射性核素治疗）、mTOR 抑制剂或化疗（不使用任何唑类药物）胺类、氟尿嘧啶或沙利度胺化疗药物）；
4. 需要在随机分组前 12 个月内提供肿瘤进展的放射学文件；
5. 至少一个可测量的病变（byRECIST1.1）；
6. ANC≥1.5×109/L，PLT≥100×109/L，HB≥90g/L，TBIL≤1.5ULN ;未经支持治疗，ALT≤2.5ULN且ALP≤2.5ULN （无肝转移）ALT≤5ULN且ALP≤5ULN（有肝转移）；血清肌酐≤1.5ULN且肌酐清除率≥60ml/min；INR≤1.5ULN 和 APTT ≤1.5ULN ;
7. ECOG PS：0-1；
8. 预期寿命超过12周；
9. 有生育能力的男性/女性必须同意在整个治疗期间和研究完成后至少 90 天内使用高效避孕方法（如双屏障避孕法、避孕套、口服或注射避孕药和宫内节育器）；所有女性患者将除非经过自然绝经、人工绝经或绝育（如子宫切除术、双侧附件切除术或放射性卵巢照射等），否则视为可育。

排除标准：

• 1、诊断为高级别（G3）神经内分泌癌、腺癌、胰岛细胞癌、杯状细胞类癌、大细胞神经内分泌癌、小细胞癌； 2、胃肠道、肺和胸腺等来源不明的神经内分泌肿瘤； 3、需要与长效生长抑素类似物同时使用以控制症状的功能性NET，如胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、生长抑素、ACTH瘤、VIP瘤，以及类癌综合征、Zollinger-Ellison综合征或其他疾病特异性活动症状。 ; 4、既往使用过任何VEGF/VEGFR靶向药物且治疗期间出现疾病进展； 5、尿蛋白≥++，或24h尿蛋白定量检测尿蛋白>1.0 G; 6、血清钾和钙（离子或白蛋白结合）或镁超过正常范围并具有临床意义； 7、血压无法稳定控制（收缩压>140mmHg，舒张压>90mmHg）； 8、胃肠道疾病或经研究者判断可能影响药物吸收的状态，包括但不限于活动性胃及十二指肠溃疡、溃疡性结肠炎或其他胃肠道疾病或不能切除的胃肠道肿瘤伴活动性出血或其他可能引起消化道出血的状态或穿孔； 9、患者在12个月内有或曾发生严重出血（3个月内出血量>30ml）、咯血（4周内新鲜血液>5ml）或血栓栓塞事件（包括短暂性脑缺血发作）； 10、入组前6个月内有具有显着临床意义的心血管疾病，包括但不限于急性心肌梗死、严重/不稳定型心绞痛或冠状动脉搭桥手术；充血性心力衰竭（纽约心脏协会（NYHA）分类> 2）；需要药物治疗的室性心律失常；左心室射血分数 (LVEF) <50%； 11、心电图（ECG）显示QT间期≥480ms； 12、近5年内患过其他恶性肿瘤，皮肤基底细胞根治术或鳞状细胞癌、宫颈原位癌除外； 13、研究开始前4周内接受过抗肿瘤治疗的患者，包括但不限于化疗、放疗、生物靶向治疗、免疫治疗、中药抗肿瘤治疗、肝动脉栓塞、肝转移性冷冻消融或射频消融手术； 14、研究开始前2周内接受过骨转移姑息性放疗的患者； 15、任何有临床意义的活动性感染，包括但不限于HIV感染； 16、有临床显着肝病史的患者，包括但不限于乙型肝炎病毒（HBV）感染（HBVDNA阳性且拷贝数≥1×104/ml）；丙型肝炎病毒（HCV）感染，（HCVRNA阳性且拷贝数≥1×103/ml），或肝硬化； 17、研究开始前28天内进行过手术（活检除外）或手术切口未完全愈合者； 18、脑转移或脊髓压迫，未接受过手术和/或放射治疗，或既往接受过治疗但无临床影像学证据证明病情稳定的患者； 19、既往抗癌治疗毒性反应未恢复至0级或1级（脱发除外）； 20、患者在4周内参加过其他药物临床试验并接受药物治疗； 21、怀孕（用药前妊娠试验阳性）或哺乳期； 22、任何其他疾病、代谢异常、体格检查异常或研究者估计的使患者不适合接受研究药物或将影响研究解释的实验室检查异常。