库欣综合征患者的生活质量、疲劳和认知、情感和情绪功能障碍

1. 背景

   内源性库欣综合征 (CS) 是几种罕见的慢性糖皮质激素 (GC) 过量疾病的统称。 最常见的原因是产生 ACTH 的垂体腺瘤 [库欣病 (CD)]、产生皮质醇的肾上腺腺瘤 (CPAA) 和异位产生 ACTH 的肿瘤。

   在活动性 CS 患者中经常观察到认知功能障碍、精神障碍、疲劳和生活质量 (QoL) 受损。 CS 患者的中枢神经系统形态学变化也有报道，包括与健康受试者相比，总脑容量和海马体体积减少。

   根据一些研究，成功治疗 CS 后，认知功能得到改善，而其他研究则发现与治疗前水平相比没有变化。 治疗后也有脑容量增加的报道，尽管没有达到正常对照组的水平。

   近年来已经研究了皮质醇增多症的神经认知后果的各个方面。 然而，大多数先前研究的一个主要限制是样本量小。 纵向研究数据很少。 另一个局限性是 CS 是一种异质性疾病，具有多种病因、不同的临床表现和不同的治疗结果。 因此，由于 CS 是一种罕见的综合征，需要研究的患者数量对于单个中心来说太大了。 因此，协作的多中心努力是一种理想的方法。

2. 目的

   该项目的总体目标是 1) 提高我们对 CS 的理解，特别是幸福感受损、疲劳和认知的频谱和时间过程，2) 研究对 CNS 造成明显长期负面影响的机制在实现生化缓解后的这些领域。 为此，调查人员将使用以下工具：

   • 结构磁共振成像。 评估总脑体积和对认知功能重要的结构体积，如海马体和额叶皮层。
   • 扩散张量成像 (DTI)。 评估白质的结构连通性和完整性
   • 静息状态和任务相关的功能性 MRI (fMRI)。 评估休息期间以及认知和情绪功能测试期间的大脑功能连通性。 感兴趣的主要区域是海马体、额叶皮层和边缘回路的其他关键区域。
   • 氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描 (FDG-PET)。 研究上述脑区的葡萄糖利用。
   • 脑脊液分析。 了解 CS 患者脑脊液和血液中炎症和神经退行性生物标志物的重要性。
   • 遗传和表观遗传分析。 评估 GC 受体基因多态性以及参与 GC 代谢和转运的基因对 CS 患者认知和情绪功能的影响。

3. 设计

   这是一项前瞻性病例对照研究，在三个中心进行：

   • 瑞典哥德堡 Sahlgrenska 大学医院内分泌科。
   • 西班牙巴塞罗那 Sant Pau 医院内分泌科/内科。
   • 荷兰莱顿莱顿大学医学中心内分泌学系和莱顿大脑与认知研究所/精神病学系。

   患者和匹配的对照将在每个中心招募。

   将在药物和手术治疗前（基线访问 0）以及手术治疗后 3、6、9、12、18 和 24 个月对患者进行研究。 对照将在两种情况下进行研究，即在基线时和 12 个月后。

4. 受试者 36 名新诊断为内源性 CS 的患者和 36 名匹配的对照将参与该研究。

   由于 CS 是一种罕见疾病，研究人员估计需要 3 年时间才能纳入 36 名患者。

5. 方法

   5.1 包容

   每个中心的研究调查人员将确定新诊断为 CS 的患者。 纳入将在任何干预之前进行，包括皮质醇增多症的药物治疗。

   5.2 问卷

   患者将在上午 9 点至 12 点、治疗前以及治疗后 6、12 和 24 个月在各个中心完成问卷调查。 对照组将在基线时和 12 个月后完成问卷。

   1. 疲劳影响量表 (FIS) 将用于评估疲劳。
   2. EuroQol 和 CushingQoL 将用于评估生活质量。
   3. 贝克抑郁量表和贝克焦虑量表将用于评估抑郁和焦虑
   4. 冷漠量表将用于评估冷漠。

   5.3 认知功能

   Rey Complex Figure 将用于测试记忆。 来自 WAIS-IV NI 的数字符号编码将用于评估信息处理速度。 听觉注意力和工作记忆将通过数字广度测试来衡量。 语言流畅性测试 (FAS) 将用于衡量在 1 分钟内生成尽可能多的以特定字母开头的单词的能力。

   5.4 结构 MRI（磁共振成像）

   患者将在治疗前以及手术后 12 个月和 24 个月接受头颅磁共振成像。 对照受试者将被扫描两次，间隔大约为 12 个月。 根据之前对患者人群进行的 MRI 研究，参与者在扫描仪中的总时间将为一小时或更短。

   5.5 扩散张量成像 (DTI)

   研究人员还将沿 32 个方向获取 DTI 数据，从而实现完整性分析和纤维跟踪。

   5.6 功能性 MRI

   功能性 MRI 将用于研究治疗前以及治疗后 12 个月和 24 个月的静息状态功能连接以及认知和情绪功能期间的大脑活动。

   5.7 正电子发射断层扫描

   在治疗前和治疗后 12 个月（仅限来自哥德堡的患者），将通过使用氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描 (FDG-PET) 研究大脑中的静息状态葡萄糖利用情况。 仅在基线时使用 FDG-PET 研究对照。

   5.8 CSF 和血液中的神经退行性和炎症生物标志物

   将在治疗前和治疗后 12 个月（仅在哥德堡）分析神经退行性和神经炎症 CSF 标志物，以及对 GC 代谢重要的肽和激素。 将仅在基线研究对照。

   5.9 遗传学

   GC 受体基因的多态性以及参与 GC 代谢和运输的其他基因将在纳入研究的所有受试者中进行分析。 所有基因分析将在研究结束时在瑞典哥德堡的 Sahlgrenska 大学医院一次性完成。

   将在基线和治疗后 24 个月收集 DNA 和 RNA 的血液样本，用于分析甲基化和 mRNA 表达。

6. 道德考量

   该研究将根据赫尔辛基宣言进行。 伦理批准申请将从巴塞罗那、哥德堡和莱顿的当地伦理委员会申请。 将从所有患者和对照获得知情的书面同意。 各个参与中心将进一步调查具有临床意义的偶然发现。

7. 统计方法 - 功效计算 基于先前库欣综合征患者认知功能研究结果和 fMRI 结果的功效分析表明，需要将 14 至 28 名受试者纳入研究，以检测 CS 患者与缓解和控制，显着性水平为 5%，功效为 80%。 因为将应用多重比较，比较不同组之间在三个性能任务以及静息状态条件下的大脑活动，每组将包括 36 名参与者。
8. 财务公开

HRA Pharma 提供了一项不受限制的赠款。