쿠싱 증후군 환자의 삶의 질, 피로 및 인지, 정서 및 정서 기능 장애

1. 배경

   내인성 쿠싱 증후군(CS)은 만성 글루코코르티코이드(GC) 과잉의 몇 가지 희귀 장애에 대한 총칭입니다. 가장 일반적인 원인은 ACTH 생성 뇌하수체 선종[쿠싱병(CD)], 코르티솔 생성 부신 선종(CPAA) 및 이소성 ACTH 생성 종양입니다.

   인지 기능 장애, 정신 장애, 피로 및 삶의 질(QoL) 손상은 활성 CS 환자에서 자주 관찰됩니다. 중추 신경계의 형태학적 변화는 건강한 대상에 비해 총 뇌 부피 및 해마 형성 부피 감소를 포함하여 CS 환자에서 보고되었습니다.

   CS의 성공적인 치료 후 일부 연구에 따르면 인지 기능이 향상되는 반면 다른 연구에서는 치료 전 수준에서 변화가 없음을 발견했습니다. 정상 대조군의 수준은 아니지만 치료 후 증가된 뇌 용적도 보고되었습니다.

   고코르티솔증의 신경인지적 결과의 다양한 측면이 최근 몇 년 동안 연구되었습니다. 그러나 대부분의 이전 연구의 주요 한계는 작은 표본 크기입니다. 종단 연구 데이터는 드물다. 추가 제한은 CS가 여러 병인, 제시 시 다양한 임상 결과 및 치료 후 다양한 결과를 가진 이질적인 질병이라는 것입니다. 결과적으로 CS는 드문 증후군이기 때문에 연구에 필요한 환자 수가 단일 센터에 비해 너무 많습니다. 따라서 협력적인 다중 센터 노력은 바람직한 접근 방식입니다.

2. 목표

   이 프로젝트의 전반적인 목표는 1) CS, 특히 웰빙 장애, 피로 및 인지 장애의 스펙트럼 및 시간 경과에 대한 이해를 개선하고, 2) CNS에 명백히 장기적으로 부정적인 결과를 초래하는 메커니즘을 연구하는 것입니다. 생화학적 관해가 달성된 후 이들 영역에서. 이를 위해 조사관은 다음 도구를 사용합니다.

   • 구조 MRI. 해마 및 전두엽 피질과 같은 인지 기능에 중요한 구조의 총 부피 및 부피를 평가합니다.
   • 확산 텐서 이미징(DTI). 백질의 구조적 연결성과 완전성을 평가하기 위해
   • 휴식 상태 및 작업 관련 기능적 MRI(fMRI). 휴식 중과 인지 및 감정 기능 테스트 중에 뇌 기능 연결성을 평가합니다. 주요 관심 영역은 해마, 전두엽 피질 및 변연계 회로의 기타 핵심 영역입니다.
   • Fludeoxyglucose 양전자 방출 단층 촬영 (FDG-PET). 위에서 언급한 뇌 영역에서 포도당 이용을 연구합니다.
   • 뇌척수액 분석. CS 환자의 CSF 및 혈액에서 염증 및 신경퇴행성 바이오마커의 중요성을 이해합니다.
   • 유전 및 후생유전학적 분석. GC 수용체 유전자의 다형성과 GC의 대사 및 수송에 관여하는 유전자가 CS 환자의 인지 및 감정 기능에 미치는 영향을 평가합니다.

3. 설계

   이것은 3개 센터에서 수행되는 전향적 사례 통제 연구입니다.

   • 스웨덴 예테보리 살그렌스카 대학병원 내분비과
   • 스페인 바르셀로나 Sant Pau 병원 내분비학/의학과.
   • 내분비학부 내분비학부, 뇌 및 인지를 위한 라이덴 연구소/네덜란드 라이덴 소재 라이덴 대학교 의료 센터 정신과.

   각 센터에서 환자와 대조군을 모집합니다.

   환자는 내과적 및 외과적 치료 전(기준 방문 0) 및 외과적 치료 후 3, 6, 9, 12, 18 및 24개월에 연구될 것이다. 대조군은 기준선과 12개월 후 두 차례에 걸쳐 연구될 것입니다.

4. 피험자 새로 진단된 내인성 CS를 가진 36명의 환자와 36명의 일치된 대조군이 연구에 참여할 것입니다.

   CS는 드문 장애이기 때문에 연구자들은 36명의 환자를 포함하는 데 3년이 걸릴 것으로 추정합니다.

5. 행동 양식

   5.1 포함

   각 개별 센터의 연구 조사관은 새로 진단된 CS 환자를 식별합니다. 포함은 고코르티솔증에 대한 의학적 치료를 포함하여 모든 개입 전에 이루어집니다.

   5.2 설문지

   설문지는 치료 전과 치료 후 6, 12, 24개월 오전 9-12시에 개별 센터에서 환자가 작성합니다. 컨트롤은 기준선과 12개월 후에 설문지를 완료합니다.

   1. FIS(Fatigue Impact Scale)는 피로를 평가하는 데 사용됩니다.
   2. EuroQol 및 CushingQoL은 삶의 질을 평가하는 데 사용됩니다.
   3. Beck Depression Inventory 및 Beck Anxiety Inventory는 우울증과 불안을 평가하는 데 사용됩니다.
   4. 무관심 척도는 무관심을 평가하는 데 사용됩니다.

   5.3 인지 기능

   Rey Complex Figure는 메모리를 테스트하는 데 사용됩니다. WAIS-IV NI의 숫자 기호 코딩은 정보 처리 속도를 평가하는 데 사용됩니다. 청각 주의력과 작업 기억력은 숫자 범위 테스트로 측정됩니다. 언어 유창성 테스트(FAS)는 1분 이내에 특정 문자로 시작하여 가능한 한 많은 단어를 생성하는 능력을 측정하는 데 사용됩니다.

   5.4 구조 MRI(자기 공명 영상)

   환자는 치료 전과 수술 후 12개월 및 24개월 후에 두개골 자기공명영상을 받게 됩니다. 통제 대상은 약 12개월 간격으로 두 번 스캔됩니다. 환자 모집단에 대한 이전 MRI 연구에 따라 스캐너 참가자의 총 시간은 1시간 이하입니다.

   5.5 확산 텐서 이미징(DTI)

   조사관은 또한 32개 방향을 따라 DTI 데이터를 획득하여 무결성 분석과 섬유 추적을 가능하게 합니다.

   5.6 기능적 MRI

   기능적 MRI는 치료 전과 치료 후 12개월 및 24개월 동안 인지 및 정서적 기능 동안의 뇌 활동뿐만 아니라 휴식 상태의 기능적 연결성을 연구하는 데 사용될 것입니다.

   5.7 양전자 방출 단층 촬영

   치료 전과 치료 후 12개월에 플루데옥시글루코스 양전자 방출 단층 촬영(FDG-PET)을 사용하여 뇌의 휴식 상태 포도당 이용을 연구할 것입니다(고텐버그 환자만 해당). 대조군은 기준선에서만 FDG-PET로 연구될 것입니다.

   5.8 CSF 및 혈액의 신경퇴행성 및 염증성 바이오마커

   신경퇴행성 및 신경염증성 CSF 마커뿐만 아니라 GC 대사에 중요한 펩타이드 및 호르몬을 치료 전과 치료 후 12개월 동안 분석할 것입니다(Gothenburg에서만). 컨트롤은 기준선에서만 연구됩니다.

   5.9 유전학

   GC 수용체 유전자의 다형성 및 GC의 대사 및 수송에 관여하는 기타 유전자는 연구에 포함된 모든 대상에서 분석될 것입니다. 모든 유전자 분석은 연구가 끝날 때 스웨덴 예테보리의 Sahlgrenska 대학 병원에서 한 번에 수행됩니다.

   DNA 및 RNA에 대한 혈액 샘플은 메틸화 및 mRNA 발현 분석을 위해 기준선 및 치료 후 24개월에 수집될 것입니다.

6. 윤리적 고려

   이 연구는 헬싱키 선언에 따라 수행됩니다. 윤리적 승인 신청은 바르셀로나, 예테보리, 라이덴의 지역 윤리 위원회에서 신청합니다. 모든 환자와 대조군으로부터 정보에 입각한 서면 동의를 얻을 것입니다. 임상적으로 중요한 부수적 발견은 각 참여 센터에서 추가로 조사할 것입니다.

7. 통계적 방법 - 검정력 계산 Cushing 증후군 환자의 fMRI 소견뿐만 아니라 인지 기능에 대한 이전 연구 결과를 기반으로 한 검정력 분석은 CS 환자 간의 차이를 감지하기 위해 연구에 14~28명의 피험자가 포함될 필요가 있음을 시사합니다. 5%의 유의 수준 및 80%의 검정력을 갖는 완화 및 대조군. 다중 비교가 적용되어 세 가지 수행 작업과 휴식 상태 조건에서 서로 다른 그룹 간의 뇌 활동을 비교하므로 그룹당 36명의 참가자가 포함됩니다.
8. 재정 공개

HRA Pharma에서 무제한 보조금을 제공했습니다.