Jakość życia, zmęczenie oraz dysfunkcje poznawcze, afektywne i emocjonalne u pacjentów z zespołem Cushinga

1. Tło

   Endogenny zespół Cushinga (CS) to zbiorcza nazwa kilku rzadkich zaburzeń związanych z przewlekłym nadmiarem glukokortykoidów (GC). Najczęstszymi przyczynami są gruczolak przysadki wytwarzający ACTH [choroba Cushinga (CD)], gruczolak nadnerczy wytwarzający kortyzol (CPAA) i ektopowe guzy wytwarzające ACTH.

   U pacjentów z aktywnym CS często obserwuje się zaburzenia funkcji poznawczych, zaburzenia psychiczne, zmęczenie i pogorszenie jakości życia (QoL). Zmiany morfologiczne w ośrodkowym układzie nerwowym zgłaszano również u pacjentów z CS, w tym zmniejszenie całkowitej objętości mózgu i objętości formacji hipokampa w porównaniu ze zdrowymi osobami.

   Według niektórych badań po skutecznym leczeniu CS funkcje poznawcze poprawiają się, podczas gdy inne nie wykazały żadnych zmian w stosunku do poziomów sprzed leczenia. Po leczeniu odnotowano również zwiększoną objętość mózgu, chociaż nie do poziomu normalnej grupy kontrolnej.

   W ostatnich latach badano różne aspekty neurokognitywnych konsekwencji hiperkortyzolizmu. Jednak głównym ograniczeniem większości wcześniejszych badań jest mała wielkość próby. Dane z badań podłużnych są skąpe. Kolejnym ograniczeniem jest to, że CS jest chorobą heterogenną z kilkoma etiologiami, różnymi objawami klinicznymi podczas prezentacji i różnymi wynikami po leczeniu. W związku z tym, ponieważ CS jest rzadkim zespołem, liczba pacjentów wymagających zbadania jest zbyt duża dla jednego ośrodka. Pożądanym podejściem jest zatem wspólny, wieloośrodkowy wysiłek.

2. Cel

   Ogólnymi celami tego projektu są: 1) lepsze zrozumienie CS, w szczególności spektrum i przebieg w czasie upośledzonego samopoczucia, zmęczenia i funkcji poznawczych, 2) zbadanie mechanizmów stojących za pozornie długoterminowymi negatywnymi konsekwencjami dla OUN w tych domenach po osiągnięciu remisji biochemicznej. W tym celu śledczy wykorzystają następujące narzędzia:

   • Strukturalny MRI. Ocena całkowitej objętości mózgu i objętości struktur ważnych dla funkcji poznawczych, takich jak hipokamp i kora czołowa.
   • Obrazowanie tensora dyfuzji (DTI). Aby ocenić łączność strukturalną i integralność istoty białej
   • Stan spoczynku i funkcjonalny MRI związany z zadaniem (fMRI). Ocena funkcjonalnej łączności mózgu podczas odpoczynku oraz podczas testowania funkcjonowania poznawczego i emocjonalnego. Głównymi obszarami zainteresowania są hipokamp, ​​kora czołowa i inne kluczowe obszary układu limbicznego.
   • Fludeoksyglukoza Pozytonowa tomografia emisyjna (FDG-PET). Aby zbadać wykorzystanie glukozy w wyżej wymienionych obszarach mózgu.
   • Analiza płynu mózgowo-rdzeniowego. Zrozumienie znaczenia biomarkerów zapalnych i neurodegeneracyjnych w płynie mózgowo-rdzeniowym i krwi u pacjentów z CS.
   • Analiza genetyczna i epigenetyczna. Ocena wpływu polimorfizmów genu receptora GC oraz genów biorących udział w metabolizmie i transporcie GKS na funkcjonowanie poznawcze i emocjonalne pacjentów z CS.

3. Projekt

   Jest to prospektywne, kontrolowane badanie kliniczne, przeprowadzone w trzech ośrodkach:

   • Klinika Endokrynologii Szpitala Uniwersyteckiego Sahlgrenska, Göteborg, Szwecja.
   • Oddział Endokrynologii/Medycyny Szpitala Sant Pau, Barcelona, ​​Hiszpania.
   • Wydział Lekarski, Oddział Endokrynologii i Leiden Institute for Brain and Cognition/Department of Psychiatry, Leiden University Medical Center, Leiden, Holandia.

   Pacjenci i dopasowane grupy kontrolne będą rekrutowani w każdym ośrodku.

   Pacjenci będą badani przed leczeniem farmakologicznym i chirurgicznym (wizyta wyjściowa 0) oraz 3, 6, 9, 12, 18 i 24 miesiące po leczeniu chirurgicznym. Kontrole będą badane dwukrotnie, a mianowicie na początku badania i po 12 miesiącach.

4. Pacjenci W badaniu weźmie udział trzydziestu sześciu pacjentów z nowo zdiagnozowanym endogennym CS i 36 dopasowanych grup kontrolnych.

   Ponieważ CS jest rzadkim zaburzeniem, badacze szacują, że włączenie 36 pacjentów zajmie 3 lata.

5. Metody

   5.1 Włączenie

   Badacze w każdym ośrodku będą identyfikować pacjentów z nowo zdiagnozowanym CS. Włączenie nastąpi przed jakąkolwiek interwencją, w tym leczeniem hiperkortyzolemii.

   5.2 Kwestionariusze

   Ankiety będą wypełniane przez pacjentów w poszczególnych ośrodkach w godzinach 9-12 rano, przed rozpoczęciem leczenia oraz 6, 12 i 24 miesiące po zakończeniu leczenia. Kontrole wypełnią kwestionariusze na początku badania i po 12 miesiącach.

   1. Do oceny zmęczenia zostanie wykorzystana skala wpływu zmęczenia (FIS).
   2. Do oceny jakości życia zostaną wykorzystane kwestionariusze EuroQol i CushingQoL.
   3. Inwentarz Depresji Becka i Inwentarz Lęku Becka zostaną użyte do oceny depresji i lęku
   4. Do oceny apatii zostanie użyta skala apatii.

   5.3 Funkcje poznawcze

   Złożony rysunek Reya zostanie użyty do przetestowania pamięci. Kodowanie symboli cyfrowych z WAIS-IV NI zostanie wykorzystane do oceny szybkości przetwarzania informacji. Uwaga słuchowa i pamięć robocza będą mierzone za pomocą testu rozpiętości cyfr. Test fluencji słownej (FAS) posłuży do pomiaru zdolności wygenerowania jak największej liczby słów zaczynających się na określoną literę w ciągu 1 minuty.

   5.4 Strukturalny MRI (obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego)

   Pacjenci zostaną poddani rezonansowi magnetycznemu czaszki przed leczeniem oraz 12 i 24 miesiące po operacji. Osoby kontrolne będą skanowane dwukrotnie w odstępie około 12 miesięcy. Zgodnie z wcześniejszymi badaniami MRI w populacjach pacjentów, całkowity czas dla uczestników w skanerze wyniesie jedną godzinę lub mniej.

   5.5 Obrazowanie tensora dyfuzji (DTI)

   Badacze zdobędą również dane DTI wzdłuż 32 kierunków, umożliwiając analizę integralności, a także śledzenie włókien.

   5.6 Funkcjonalny MRI

   Funkcjonalny MRI zostanie wykorzystany do badania połączeń funkcjonalnych w stanie spoczynku, a także aktywności mózgu podczas funkcji poznawczych i emocjonalnych przed leczeniem oraz 12 i 24 miesiące po leczeniu.

   5.7 Pozytonowa tomografia emisyjna

   Wykorzystanie glukozy w stanie spoczynku w mózgu będzie badane za pomocą pozytonowej tomografii emisyjnej fludeoksyglukozy (FDG-PET) przed leczeniem i 12 miesięcy po leczeniu (tylko u pacjentów z Göteborga). Kontrole będą badane za pomocą FDG-PET tylko na początku badania.

   5.8 Biomarkery neurodegeneracyjne i zapalne w CSF i krwi

   Markery neurodegeneracyjne i neurozapalne CSF, a także peptydy i hormony ważne dla metabolizmu GC będą analizowane przed leczeniem i 12 miesięcy po leczeniu (tylko w Göteborgu). Kontrole będą badane tylko na linii podstawowej.

   5.9 Genetyka

   Polimorfizm w genie receptora GC i innych genach biorących udział w metabolizmie i transporcie GC zostanie przeanalizowany u wszystkich osób włączonych do badania. Cała analiza genetyczna zostanie przeprowadzona w Szpitalu Uniwersyteckim Sahlgrenska w Göteborgu w Szwecji w jednym przebiegu na koniec badania.

   Próbki krwi na DNA i RNA zostaną pobrane na początku leczenia i 24 miesiące po leczeniu w celu analizy metylacji i ekspresji mRNA.

6. Względy etyczne

   Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską. Wniosek o zatwierdzenie etyczne zostanie złożony przez lokalne komisje etyczne w Barcelonie, Göteborgu i Lejdzie. Świadoma pisemna zgoda zostanie uzyskana od wszystkich pacjentów i kontroli. Przypadkowe ustalenia o znaczeniu klinicznym będą dalej badane przez odpowiednie uczestniczące ośrodki.

7. Metody statystyczne – Obliczenia mocy Analiza mocy oparta na wcześniejszych wynikach badań funkcji poznawczych oraz wynikach fMRI u pacjentów z zespołem Cushinga sugeruje, że do badania należy włączyć od 14 do 28 osób, aby wykryć różnicę między pacjentami z CS w remisja i kontrole z poziomem istotności 5% i mocą 80%. Ponieważ zastosowane zostaną wielokrotne porównania, porównujące aktywność mózgu między różnymi grupami w trzech zadaniach wydajnościowych, a także w stanie spoczynku, uwzględnionych zostanie 36 uczestników na grupę.
8. Ujawnienie finansowe

Nieograniczona dotacja została udzielona przez HRA Pharma.