Livskvalitet, trötthet och kognitiv, affektiv och emotionell dysfunktion hos patienter med Cushings syndrom

1. Bakgrund

   Endogent Cushings syndrom (CS) är samlingsnamnet för flera sällsynta sjukdomar med kroniskt överskott av glukokortikoid (GC). De vanligaste orsakerna är ACTH-producerande hypofysadenom [Cushings sjukdom (CD)], kortisolproducerande binjureadenom (CPAA) och ektopiska ACTH-producerande tumörer.

   Kognitiv dysfunktion, psykiatriska störningar, trötthet och försämrad livskvalitet (QoL) observeras ofta hos patienter med aktiv CS. Morfologiska förändringar i centrala nervsystemet har också rapporterats hos patienter med CS, inklusive minskad total hjärnvolym och hippocampusbildningsvolym jämfört med friska försökspersoner.

   Efter framgångsrik behandling av CS förbättras den kognitiva funktionen enligt vissa studier medan andra inte har funnit någon förändring från nivåerna före behandlingen. Ökad hjärnvolym har också rapporterats efter behandling, men inte till nivåerna för en normal kontrollgrupp.

   Olika aspekter av de neurokognitiva konsekvenserna av hyperkortisolism har studerats under senare år. En stor begränsning av de flesta tidigare studier är dock den lilla urvalsstorleken. Longitudinella forskningsdata är sparsamma. En ytterligare begränsning är att CS är en heterogen sjukdom med flera etiologier, varierande kliniska fynd vid presentation och varierande resultat efter behandling. Följaktligen, och eftersom CS är ett sällsynt syndrom, är antalet patienter som behöver studeras för stort för ett enskilt centrum. En samverkande multicenterinsats är därför ett önskvärt tillvägagångssätt.

2. Syfte

   De övergripande syftena med detta projekt är 1) att förbättra vår förståelse av CS, i synnerhet spektra och tidsförlopp för nedsatt välbefinnande, trötthet och kognition, 2) att studera mekanismerna bakom de uppenbarligen långsiktiga negativa konsekvenserna på CNS i dessa domäner efter att biokemisk remission har uppnåtts. För detta ändamål kommer utredarna att använda följande verktyg:

   • Strukturell MRI. Att utvärdera total hjärnvolym och volym av strukturer som är viktiga för kognitiv funktion såsom hippocampus och frontal cortex.
   • Diffusion Tensor Imaging (DTI). Att utvärdera strukturell anslutning och integritet av vit substans
   • Vilotillstånd och uppgiftsrelaterad funktionell MRT (fMRI). Att utvärdera hjärnans funktionella anslutningar under vila och under testning av kognitiv och emotionell funktion. Primära områden av intresse är hippocampus, frontal cortex och andra nyckelregioner i de limbiska kretsarna.
   • Fludeoxiglukos Positron emissionstomografi (FDG-PET). Att studera glukosanvändning i de ovan nämnda hjärnregionerna.
   • CSF-analys. Att förstå betydelsen av inflammatoriska och neurodegenerativa biomarkörer i CSF och blod hos patienter med CS.
   • Genetisk och epigenetisk analys. Att utvärdera inverkan av polymorfismer i GC-receptorgenen, och gener involverade i metabolism och transport av GC, på kognitiv och emotionell funktion hos patienter med CS.

3. Design

   Detta är en prospektiv, fallkontrollerad studie, utförd vid tre centra:

   • Endokrinologiska avdelningen, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg.
   • Institutionen för endokrinologi/medicin, Hospital Sant Pau, Barcelona, ​​Spanien.
   • Institutionen för medicin, avdelningen för endokrinologi och Leiden Institute for Brain and Cognition/Institutionen för psykiatri, Leiden University Medical Center, Leiden, Nederländerna.

   Patienter och matchade kontroller kommer att rekryteras vid varje center.

   Patienterna kommer att studeras före medicinsk och kirurgisk behandling (baseline-besök 0) och 3, 6, 9, 12, 18 och 24 månader efter kirurgisk behandling. Kontrollerna kommer att studeras vid två tillfällen, nämligen vid baslinjen och efter 12 månader.

4. Försökspersoner Trettiosex patienter med nyligen diagnostiserat endogent CS och 36 matchade kontroller kommer att delta i studien.

   Eftersom CS är en sällsynt sjukdom uppskattar forskarna att det kommer att ta 3 år att inkludera 36 patienter.

5. Metoder

   5.1 Inkludering

   Studieutredarna vid varje enskilt centrum kommer att identifiera patienter med nydiagnostiserad CS. Inklusionen kommer att ske före eventuella ingrepp, inklusive medicinsk behandling för hyperkortisolism.

   5.2 Frågeformulär

   Frågeformulär kommer att fyllas i av patienterna på de enskilda mottagningarna på morgonen 9-12, före behandling och 6, 12 och 24 månader efter behandlingen. Kontrollerna kommer att fylla i frågeformulären vid baslinjen och efter 12 månader.

   1. Fatigue impact scale (FIS) kommer att användas för att utvärdera utmattning.
   2. EuroQol och CushingQoL kommer att användas för att utvärdera livskvalitet.
   3. Beck Depression Inventory och Beck Anxiety Inventory kommer att användas för att utvärdera depression och ångest
   4. Apatiskalan kommer att användas för att utvärdera apati.

   5.3 Kognitiv funktion

   Rey Complex Figur kommer att användas för att testa minne. Siffersymbolkodning från WAIS-IV NI kommer att användas för att bedöma informationsbehandlingshastighet. Auditiv uppmärksamhet och arbetsminne kommer att mätas med sifferspanstestet. Det verbala flyttestet (FAS) kommer att användas för att mäta förmågan att generera så många ord som möjligt som börjar med en specifik bokstav inom 1 minut.

   5.4 Strukturell MRT (magnetisk resonanstomografi)

   Patienterna kommer att genomgå kranial magnetisk resonanstomografi före behandling samt 12 och 24 månader efter operationen. Kontrollpersoner kommer att skannas två gånger med ett intervall på cirka 12 månader. I linje med tidigare MRT-studier i patientpopulationer kommer den totala tiden för deltagare i skannern att vara en timme eller mindre.

   5.5 Diffusion Tensor Imaging (DTI)

   Utredarna kommer också att skaffa DTI-data längs 32 riktningar, vilket möjliggör analyser av integritet såväl som fiberspårning.

   5.6 Funktionell MRT

   Funktionell MRT kommer att användas för att studera funktionella anslutningar i vilotillstånd samt hjärnaktivitet under kognitiv och emotionell funktion före behandling och 12 och 24 månader efter behandling.

   5.7 Positronemissionstomografi

   Utnyttjande av glukos i vilotillstånd i hjärnan kommer att studeras genom att använda fludeoxiglukos positronemissionstomografi (FDG-PET) före behandling och 12 månader efter behandling (endast hos patienter från Göteborg). Kontroller kommer endast att studeras med FDG-PET vid baslinjen.

   5.8 Neurodegenerativa och inflammatoriska biomarkörer i CSF och blod

   Neurodegenerativa och neuroinflammatoriska CSF-markörer, samt peptider och hormoner som är viktiga för GC-metabolismen, kommer att analyseras före behandling och 12 månader efter behandling (endast i Göteborg). Kontroller kommer endast att studeras vid baslinjen.

   5.9 Genetik

   Polymorfism i GC-receptorgenen och andra gener involverade i metabolism och transport av GC:er kommer att analyseras i alla försökspersoner vid inkludering i studien. All genetisk analys kommer att utföras vid Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg, i en enda körning i slutet av studien.

   Blodprover för DNA och RNA kommer att samlas in vid baslinjen och 24 månader efter behandling för analys av metylering och mRNA-uttryck.

6. Etiska betänkligheter

   Studien kommer att genomföras enligt Helsingforsdeklarationen. Ansökan om etiskt godkännande kommer att ansökas från de lokala etiska kommittéerna i Barcelona, ​​Göteborg och Leiden. Informerat skriftligt medgivande kommer att erhållas från alla patienter och kontroller. Tillfälliga fynd av klinisk betydelse kommer att undersökas vidare av respektive deltagande center.

7. Statistiska metoder - Effektberäkningar En effektanalys baserad på tidigare resultat från studier om kognitiv funktion samt fMRI-fynd hos patienter med Cushings syndrom tyder på att mellan 14 och 28 försökspersoner behöver inkluderas i studien för att upptäcka skillnad mellan patienter med CS i remission och kontroller med en signifikansnivå på 5 % och effekt på 80 %. Eftersom flera jämförelser kommer att tillämpas, jämföra hjärnaktivitet mellan olika grupper på tre prestationsuppgifter samt ett vilotillstånd, kommer 36 deltagare per grupp att inkluderas.
8. Finansiell information

Ett obegränsat bidrag har lämnats av HRA Pharma.