Качество жизни, утомляемость и когнитивная, аффективная и эмоциональная дисфункция у пациентов с синдромом Кушинга

1. Фон

   Эндогенный синдром Кушинга (СК) — это собирательное название нескольких редких заболеваний, связанных с хроническим избытком глюкокортикоидов (ГК). Наиболее частыми причинами являются АКТГ-продуцирующая аденома гипофиза [болезнь Кушинга (БК)], кортизол-продуцирующая аденома надпочечников (CPAA) и эктопические АКТГ-продуцирующие опухоли.

   Когнитивная дисфункция, психические расстройства, повышенная утомляемость и снижение качества жизни (КЖ) часто наблюдаются у пациентов с активным КС. Сообщалось также о морфологических изменениях в центральной нервной системе у пациентов с КС, в том числе о снижении общего объема головного мозга и объема образования гиппокампа по сравнению со здоровыми субъектами.

   Согласно некоторым исследованиям, после успешного лечения CS когнитивная функция улучшается, в то время как другие не обнаружили никаких изменений по сравнению с уровнями до лечения. Сообщалось также об увеличении объема мозга после лечения, хотя и не до уровня нормальной контрольной группы.

   В последние годы изучались различные аспекты нейрокогнитивных последствий гиперкортицизма. Однако основным ограничением большинства предыдущих исследований является небольшой размер выборки. Данные лонгитюдных исследований скудны. Еще одним ограничением является то, что CS является гетерогенным заболеванием с несколькими этиологиями, различными клиническими проявлениями при поступлении и различными исходами после лечения. Следовательно, и поскольку КС является редким синдромом, количество пациентов, которых необходимо изучить, слишком велико для одного центра. Поэтому совместные многоцентровые усилия являются желательным подходом.

2. Цель

   Общие цели этого проекта заключаются в следующем: 1) улучшить наше понимание CS, в частности, спектры и временную динамику ухудшения самочувствия, усталости и когнитивных функций, 2) изучить механизмы, лежащие в основе явно долгосрочных негативных последствий для ЦНС. в этих областях после достижения биохимической ремиссии. Для этого следователи будут использовать следующие инструменты:

   • Структурная МРТ. Для оценки общего объема мозга и объема структур, важных для когнитивной функции, таких как гиппокамп и лобная кора.
   • Диффузионно-тензорная визуализация (DTI). Для оценки структурной связности и целостности белого вещества
   • Состояние покоя и связанная с задачей функциональная МРТ (фМРТ). Оценить функциональную связность мозга во время отдыха и во время тестирования когнитивных и эмоциональных функций. Основными областями интереса являются гиппокамп, лобная кора и другие ключевые области лимбической схемы.
   • Флудеоксиглюкоза Позитронно-эмиссионная томография (ФДГ-ПЭТ). Изучить утилизацию глюкозы в вышеперечисленных отделах мозга.
   • Анализ ЦСЖ. Понять значение воспалительных и нейродегенеративных биомаркеров в ЦСЖ и крови у пациентов с КС.
   • Генетический и эпигенетический анализ. Оценить влияние полиморфизмов гена рецептора ГЦ и генов, участвующих в метаболизме и транспорте ГЦ, на когнитивные и эмоциональные функции у пациентов с КС.

3. Дизайн

   Это проспективное исследование случай-контроль, проведенное в трех центрах:

   • Отделение эндокринологии, Сальгренская университетская клиника, Гетеборг, Швеция.
   • Отделение эндокринологии/медицины, больница Сан-Пау, Барселона, Испания.
   • Медицинский факультет, отделение эндокринологии и Лейденский институт мозга и познания/кафедра психиатрии, Медицинский центр Лейденского университета, Лейден, Нидерланды.

   Пациенты и соответствующие контроли будут набраны в каждом центре.

   Пациенты будут обследованы до медикаментозного и хирургического лечения (исходный визит 0) и через 3, 6, 9, 12, 18 и 24 месяца после хирургического лечения. Контроли будут изучаться в двух случаях, а именно на исходном уровне и через 12 месяцев.

4. Субъекты В исследовании примут участие 36 пациентов с недавно диагностированным эндогенным CS и 36 человек из контрольной группы.

   Поскольку CS является редким заболеванием, по оценкам исследователей, для включения 36 пациентов потребуется 3 года.

5. Методы

   5.1 Включение

   Исследователи исследования в каждом отдельном центре будут выявлять пациентов с впервые диагностированным CS. Включение будет происходить до любого вмешательства, включая медикаментозное лечение гиперкортицизма.

   5.2 Анкеты

   Анкеты будут заполняться пациентами в отдельных центрах утром с 9 до 12 часов, до лечения и через 6, 12 и 24 месяца после лечения. Контрольная группа заполнит анкеты на исходном уровне и через 12 месяцев.

   1. Шкала воздействия усталости (FIS) будет использоваться для оценки усталости.
   2. EuroQol и CushingQoL будут использоваться для оценки качества жизни.
   3. Опросник депрессии Бека и опросник Бека о тревоге будут использоваться для оценки депрессии и тревоги.
   4. Шкала апатии будет использоваться для оценки апатии.

   5.3 Когнитивная функция

   Комплексная фигура Рея будет использоваться для проверки памяти. Кодирование цифровых символов из WAIS-IV NI будет использоваться для оценки скорости обработки информации. Слуховое внимание и оперативная память будут измеряться с помощью теста на диапазон цифр. Тест на беглость речи (FAS) будет использоваться для измерения способности генерировать как можно больше слов, начинающихся с определенной буквы, в течение 1 минуты.

   5.4 Структурная МРТ (магнитно-резонансная томография)

   Пациентам будет проведена краниальная магнитно-резонансная томография до лечения, а также через 12 и 24 месяца после операции. Субъектов контрольной группы будут сканировать дважды с интервалом примерно в 12 месяцев. В соответствии с предыдущими исследованиями МРТ в популяции пациентов, общее время для участников сканирования будет составлять один час или меньше.

   5.5 Диффузионно-тензорная визуализация (DTI)

   Исследователи также получат данные DTI по ​​32 направлениям, что позволит анализировать целостность, а также отслеживать волокна.

   5.6 Функциональная МРТ

   Функциональная МРТ будет использоваться для изучения функциональной связи в состоянии покоя, а также активности мозга во время когнитивных и эмоциональных функций до лечения, а также через 12 и 24 месяца после лечения.

   5.7 Позитронно-эмиссионная томография

   Утилизацию глюкозы в состоянии покоя в головном мозге будут изучать с помощью позитронно-эмиссионной томографии с флюдеоксиглюкозой (ФДГ-ПЭТ) до лечения и через 12 месяцев после лечения (только у пациентов из Гётеборга). Контроли будут изучаться с помощью ФДГ-ПЭТ только на исходном уровне.

   5.8 Нейродегенеративные и воспалительные биомаркеры в спинномозговой жидкости и крови

   Нейродегенеративные и нейровоспалительные маркеры ЦСЖ, а также пептиды и гормоны, важные для метаболизма ГК, будут проанализированы до лечения и через 12 месяцев после лечения (только в Гётеборге). Элементы управления будут изучаться только на исходном уровне.

   5.9 Генетика

   Полиморфизм гена рецептора GC и других генов, участвующих в метаболизме и транспорте GC, будет проанализирован у всех субъектов при включении в исследование. Весь генетический анализ будет проведен в университетской больнице Сальгренска, Гетеборг, Швеция, за один проход в конце исследования.

   Образцы крови для ДНК и РНК будут собраны в начале исследования и через 24 месяца после лечения для анализа метилирования и экспрессии мРНК.

6. Этические соображения

   Исследование будет проводиться в соответствии с Хельсинкской декларацией. Заявка на одобрение по этике будет подаваться местными комитетами по этике в Барселоне, Гётеборге и Лейдене. Информированное письменное согласие будет получено от всех пациентов и контрольной группы. Случайные находки, имеющие клиническое значение, будут дополнительно изучены соответствующими участвующими центрами.

7. Статистические методы – Расчеты мощности. Анализ мощности, основанный на предыдущих результатах исследований когнитивных функций, а также данных фМРТ у пациентов с синдромом Кушинга, предполагает, что в исследование необходимо включить от 14 до 28 субъектов, чтобы выявить разницу между пациентами с КС в ремиссия и контроль с уровнем значимости 5% и мощностью 80%. Поскольку будут применяться множественные сравнения, сравнивающие активность мозга между разными группами по трем задачам производительности, а также в состоянии покоя, в каждую группу будет включено 36 участников.
8. Финансовая открытость

Компания HRA Pharma предоставила неограниченный грант.