Életminőség, fáradtság és kognitív, affektív és érzelmi zavarok Cushing-szindrómás betegeknél

1. Háttér

   Az endogén Cushing-szindróma (CS) a krónikus glükokortikoid (GC) többlet ritka rendellenességeinek gyűjtőneve. A leggyakoribb okok az ACTH-t termelő hipofízis adenoma [Cushing-kór (CD)], a kortizolt termelő mellékvese adenoma (CPAA) és az ectopiás ACTH-termelő daganatok.

   Kognitív diszfunkció, pszichiátriai zavarok, fáradtság és romlott életminőség (QoL) gyakran megfigyelhető aktív CS-ben szenvedő betegeknél. A központi idegrendszer morfológiai változásairól is beszámoltak CS-ben szenvedő betegeknél, beleértve az egészséges alanyokhoz képest csökkent teljes agytérfogatot és hippocampális képződési térfogatot.

   A CS sikeres kezelése után egyes tanulmányok szerint javul a kognitív funkció, míg mások nem találtak változást a kezelés előtti szintekhez képest. A kezelést követően megnövekedett agytérfogatról is beszámoltak, bár nem a normál kontrollcsoport szintjére.

   Az elmúlt években a hiperkortizolizmus neurokognitív következményeinek különböző aspektusait tanulmányozták. A legtöbb korábbi tanulmány fő korlátja azonban a kis mintaméret. A longitudinális kutatási adatok ritkák. További korlátozás, hogy a CS egy heterogén betegség, amelynek számos etiológiája, változatos klinikai leletei a megjelenéskor és eltérő kimenetelű a kezelés után. Következésképpen, és mivel a CS egy ritka szindróma, a vizsgálandó betegek száma túl nagy egyetlen központhoz. Ezért kívánatos a többközpontú együttműködésen alapuló megközelítés.

2. Cél

   A projekt átfogó céljai: 1) a CS megértésének javítása, különös tekintettel a rossz közérzet, a fáradtság és a kogníció spektrumára és időbeli lefutására, 2) a központi idegrendszerre gyakorolt, látszólag hosszú távú negatív következmények mögött meghúzódó mechanizmusok tanulmányozása. ezekben a tartományokban a biokémiai remisszió elérése után. Ebből a célból a nyomozók a következő eszközöket használják:

   • Strukturális MRI. A teljes agytérfogat és a kognitív funkciókhoz fontos struktúrák, például a hippocampus és a frontális kéreg térfogatának értékelése.
   • Diffúziós tenzoros képalkotás (DTI). A fehérállomány szerkezeti összekapcsolhatóságának és integritásának értékelése
   • Nyugalmi állapothoz és feladathoz kapcsolódó funkcionális MRI (fMRI). Az agy funkcionális összekapcsolódásának értékelése pihenés közben, valamint a kognitív és érzelmi működés tesztelése során. Az elsődleges érdeklődési terület a hippocampus, a frontális kéreg és a limbikus áramkör más kulcsfontosságú régiói.
   • Fludeoxiglükóz Pozitron emissziós tomográfia (FDG-PET). A glükóz hasznosítás tanulmányozása a fent említett agyi régiókban.
   • CSF elemzés. A gyulladásos és neurodegeneratív biomarkerek jelentőségének megértése CSF-ben és vérben CS-ben szenvedő betegeknél.
   • Genetikai és epigenetikai elemzés. A GC receptor gén polimorfizmusainak, valamint a GC-k metabolizmusában és transzportjában részt vevő gének hatásának értékelése CS-ben szenvedő betegek kognitív és érzelmi működésére.

3. Tervezés

   Ez egy prospektív, esetkontrollos vizsgálat, amelyet három központban végeznek:

   • A Sahlgrenska Egyetemi Kórház Endokrinológiai Osztálya, Göteborg, Svédország.
   • Az Endokrinológiai/Orvostudományi Osztály, Sant Pau Kórház, Barcelona, ​​Spanyolország.
   • Az Orvostudományi Osztály, az Endokrinológiai Osztály és a Leideni Agyi és Kogníciós Intézet/Pszichiátriai Osztály, Leiden University Medical Center, Leiden, Hollandia.

   A betegeket és a megfelelő kontrollokat minden központban toborozzák.

   A betegeket az orvosi és sebészeti kezelés előtt (0. kiindulási vizit) és 3, 6, 9, 12, 18 és 24 hónappal a sebészeti kezelést követően tanulmányozzák. A kontrollokat két alkalommal vizsgálják, mégpedig a kiinduláskor és 12 hónap után.

4. Alanyok Harminchat újonnan diagnosztizált endogén CS-ben szenvedő beteg és 36 megfelelő kontroll vesz részt a vizsgálatban.

   Mivel a CS egy ritka rendellenesség, a vizsgálók becslése szerint 3 évbe telik, amíg 36 beteget bevonnak.

5. Mód

   5.1 Befoglalás

   A vizsgálatot végzők minden egyes központban azonosítják az újonnan diagnosztizált CS-ben szenvedő betegeket. A felvétel minden beavatkozás előtt megtörténik, beleértve a hiperkortizolizmus orvosi kezelését is.

   5.2 Kérdőívek

   A kérdőíveket a betegek az egyes központokban reggel 9-12 óráig, a kezelés előtt, valamint 6, 12 és 24 hónappal a kezelés után töltik ki. Az ellenőrzések az alaphelyzetben és 12 hónap elteltével töltik ki a kérdőíveket.

   1. A fáradtság értékelésére a fáradtság hatásskáláját (FIS) fogják használni.
   2. Az EuroQol és a CushingQoL az életminőség értékelésére szolgál majd.
   3. A Beck-depresszió-leltár és a Beck-szorongás-leltár a depresszió és a szorongás értékelésére szolgál majd
   4. Az apátia skála az apátia értékelésére szolgál.

   5.3 Kognitív funkció

   A Rey Complex ábra a memória tesztelésére szolgál. A WAIS-IV NI számjegy-szimbólum-kódolását fogják használni az információfeldolgozás sebességének értékelésére. A hallási figyelem és a munkamemória mérése a számjegytartomány-teszttel történik. A verbális fluencia teszt (FAS) annak mérésére szolgál, hogy egy adott betűvel kezdődően a lehető legtöbb szót lehet generálni 1 percen belül.

   5.4 Strukturális MRI (mágneses rezonancia képalkotás)

   A betegek a kezelés előtt, valamint a műtét után 12 és 24 hónappal koponya mágneses rezonancia képalkotáson esnek át. A kontroll alanyokat kétszer, körülbelül 12 hónapos időközönként szkenneljük át. A betegpopulációkon végzett korábbi MRI-vizsgálatokkal összhangban a szkennerben résztvevők teljes ideje egy óra vagy kevesebb.

   5.5 Diffúziós tenzoros képalkotás (DTI)

   A nyomozók 32 irányban is begyűjtik a DTI-adatokat, lehetővé téve az integritás elemzését, valamint a szálkövetést.

   5.6 Funkcionális MRI

   A funkcionális MRI-t a nyugalmi állapot funkcionális összekapcsolhatóságának, valamint az agyi aktivitásnak a kognitív és érzelmi funkciója során történő tanulmányozására használják a kezelés előtt, valamint 12 és 24 hónappal a kezelés után.

   5.7 Pozitron emissziós tomográfia

   Az agy nyugalmi állapotú glükózfelhasználását fludeoxiglükóz pozitronemissziós tomográfia (FDG-PET) segítségével vizsgálják a kezelés előtt és 12 hónappal a kezelés után (csak göteborgi betegeknél). A kontrollokat csak az alapvonalon vizsgáljuk FDG-PET-tel.

   5.8 Neurodegeneratív és gyulladásos biomarkerek a CSF-ben és a vérben

   A neurodegeneratív és neuroinflammatorikus CSF-markereket, valamint a GC-anyagcsere szempontjából fontos peptideket és hormonokat a kezelés előtt és a kezelés után 12 hónappal elemzik (csak Göteborgban). A kontrollokat csak az alapvonalon vizsgálják.

   5.9 Genetika

   A GC receptor gén polimorfizmusát és a GC-k metabolizmusában és transzportjában részt vevő egyéb géneket a vizsgálatba való bevonásakor minden alanynál elemzik. Az összes genetikai elemzést a Sahlgrenska Egyetemi Kórházban (Göteborg, Svédország) végzik el, egyetlen lefutásban a vizsgálat végén.

   A DNS- és RNS-vérmintákat az alapvonalon és a kezelés után 24 hónappal gyűjtik a metiláció és az mRNS expresszió elemzése céljából.

6. Etikai megfontolások

   A vizsgálatot a Helsinki Nyilatkozat szerint végezzük. Az etikai jóváhagyás iránti kérelmet a barcelonai, göteborgi és leideni helyi etikai bizottság fogja benyújtani. Minden betegtől és kontrollcsoporttól tájékozott írásos beleegyezést kell beszerezni. A klinikai jelentőségű véletlenszerű leleteket az érintett központok tovább fogják vizsgálni.

7. Statisztikai módszerek – Teljesítményszámítások A kognitív funkciókkal és a Cushing-szindrómás betegeken végzett fMRI-leletekkel kapcsolatos korábbi eredményeken alapuló teljesítményelemzés azt sugallja, hogy 14-28 alanyt kell bevonni a vizsgálatba a CS-ben szenvedő betegek közötti különbség kimutatásához. remisszió és kontrollok 5%-os szignifikanciaszinttel és 80%-os teljesítménnyel. Mivel többszörös összehasonlítást alkalmaznak, a különböző csoportok agyi aktivitását három teljesítményfeladatnál, valamint egy nyugalmi állapotot is összehasonlítva, csoportonként 36 résztvevőt vonnak be.
8. Pénzügyi beszámoló

A HRA Pharma korlátlan támogatást nyújtott.