Lebensqualität, Müdigkeit und kognitive, affektive und emotionale Dysfunktion bei Patienten mit Cushing-Syndrom

1. Hintergrund

   Endogenes Cushing-Syndrom (CS) ist der Sammelbegriff für mehrere seltene Erkrankungen mit chronischem Glukokortikoid (GC)-Überschuss. Die häufigsten Ursachen sind ACTH-produzierendes Hypophysenadenom [Morbus Cushing (CD)], Cortisol-produzierendes Nebennierenadenom (CPAA) und ektopische ACTH-produzierende Tumore.

   Kognitive Dysfunktion, psychiatrische Störungen, Müdigkeit und eingeschränkte Lebensqualität (QoL) werden häufig bei Patienten mit aktivem CS beobachtet. Bei Patienten mit CS wurden auch morphologische Veränderungen im Zentralnervensystem berichtet, einschließlich eines verringerten Gesamthirnvolumens und des Hippocampus-Bildungsvolumens im Vergleich zu gesunden Probanden.

   Nach erfolgreicher Behandlung von CS verbessert sich die kognitive Funktion einigen Studien zufolge, während andere keine Veränderung gegenüber dem Niveau vor der Behandlung festgestellt haben. Nach der Behandlung wurde auch über ein erhöhtes Gehirnvolumen berichtet, wenn auch nicht auf dem Niveau einer normalen Kontrollgruppe.

   Verschiedene Aspekte der neurokognitiven Folgen des Hyperkortisolismus wurden in den letzten Jahren untersucht. Eine große Einschränkung der meisten früheren Studien ist jedoch die kleine Stichprobengröße. Längsschnittforschungsdaten sind spärlich. Eine weitere Einschränkung besteht darin, dass CS eine heterogene Erkrankung mit mehreren Ätiologien, unterschiedlichen klinischen Befunden bei der Präsentation und unterschiedlichen Ergebnissen nach der Behandlung ist. Folglich und da CS ein seltenes Syndrom ist, ist die Anzahl der zu untersuchenden Patienten für ein einzelnes Zentrum zu groß. Eine Zusammenarbeit mehrerer Zentren ist daher ein wünschenswerter Ansatz.

2. Ziel

   Die übergeordneten Ziele dieses Projekts sind 1) unser Verständnis von CS zu verbessern, insbesondere die Spektren und den Zeitverlauf von beeinträchtigtem Wohlbefinden, Müdigkeit und Kognition, 2) die Mechanismen hinter den scheinbar langfristigen negativen Folgen auf das ZNS zu untersuchen in diesen Domänen, nachdem eine biochemische Remission erreicht wurde. Zu diesem Zweck werden die Ermittler die folgenden Instrumente verwenden:

   • Strukturelle MRT. Bewertung des Gesamthirnvolumens und des Volumens von Strukturen, die für die kognitive Funktion wichtig sind, wie Hippocampus und frontaler Kortex.
   • Diffusion Tensor Imaging (DTI). Bewertung der strukturellen Konnektivität und Integrität der weißen Substanz
   • Ruhezustand und aufgabenbezogene funktionelle MRT (fMRT). Bewertung der funktionellen Konnektivität des Gehirns in Ruhe und während des Testens der kognitiven und emotionalen Funktion. Primäre Interessenregionen sind der Hippocampus, der frontale Kortex und andere Schlüsselregionen des limbischen Schaltkreises.
   • Fludeoxyglucose-Positronen-Emissions-Tomographie (FDG-PET). Untersuchung der Glukoseverwertung in den oben genannten Gehirnregionen.
   • Liquoranalyse. Verständnis der Bedeutung entzündlicher und neurodegenerativer Biomarker in CSF und Blut bei Patienten mit CS.
   • Genetische und epigenetische Analyse. Bewertung des Einflusses von Polymorphismen im GC-Rezeptorgen und von Genen, die am Metabolismus und Transport von GCs beteiligt sind, auf die kognitive und emotionale Funktion bei Patienten mit CS.

3. Design

   Dies ist eine prospektive, fallkontrollierte Studie, die an drei Zentren durchgeführt wurde:

   • Die Abteilung für Endokrinologie, Sahlgrenska University Hospital, Göteborg, Schweden.
   • Die Abteilung für Endokrinologie/Medizin, Krankenhaus Sant Pau, Barcelona, ​​Spanien.
   • The Department of Medicine, Division of Endocrinology, and Leiden Institute for Brain and Cognition/Department of Psychiatry, Leiden University Medical Center, Leiden, Niederlande.

   Patienten und passende Kontrollen werden in jedem Zentrum rekrutiert.

   Die Patienten werden vor der medizinischen und chirurgischen Behandlung (Ausgangsvisite 0) und 3, 6, 9, 12, 18 und 24 Monate nach der chirurgischen Behandlung untersucht. Die Kontrollen werden zweimal untersucht, nämlich zu Studienbeginn und nach 12 Monaten.

4. Probanden Sechsunddreißig Patienten mit neu diagnostiziertem endogenem CS und 36 passende Kontrollen werden an der Studie teilnehmen.

   Da es sich bei CS um eine seltene Erkrankung handelt, schätzen die Forscher, dass es 3 Jahre dauern wird, bis 36 Patienten eingeschlossen sind.

5. Methoden

   5.1 Aufnahme

   Die Studienärzte in jedem einzelnen Zentrum werden Patienten mit neu diagnostiziertem CS identifizieren. Die Aufnahme erfolgt vor jedem Eingriff, einschließlich der medizinischen Behandlung von Hyperkortisolismus.

   5.2 Fragebögen

   Die Fragebögen werden von den Patienten in den einzelnen Zentren morgens zwischen 9 und 12 Uhr vor der Behandlung und 6, 12 und 24 Monate nach der Behandlung ausgefüllt. Die Kontrollpersonen füllen die Fragebögen zu Studienbeginn und nach 12 Monaten aus.

   1. Zur Bewertung der Ermüdung wird die Fatigue Impact Scale (FIS) verwendet.
   2. Zur Bewertung der Lebensqualität werden EuroQol und CushingQoL herangezogen.
   3. Das Beck-Depressionsinventar und das Beck-Angstinventar werden verwendet, um Depressionen und Angstzustände zu bewerten
   4. Die Apathie-Skala wird verwendet, um Apathie zu bewerten.

   5.3 Kognitive Funktion

   Die Rey-Komplex-Figur wird verwendet, um das Gedächtnis zu testen. Die Ziffernsymbolcodierung aus dem WAIS-IV NI wird verwendet, um die Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit zu bewerten. Die auditive Aufmerksamkeit und das Arbeitsgedächtnis werden durch den Digit-Span-Test gemessen. Der Verbal Fluency Test (FAS) wird verwendet, um die Fähigkeit zu messen, innerhalb von 1 Minute so viele Wörter wie möglich zu bilden, die mit einem bestimmten Buchstaben beginnen.

   5.4 Struktur-MRT (Magnetresonanztomographie)

   Die Patienten werden vor der Behandlung sowie 12 und 24 Monate nach der Operation einer kranialen Magnetresonanztomographie unterzogen. Kontrollpersonen werden zweimal im Abstand von etwa 12 Monaten gescannt. In Übereinstimmung mit früheren MRT-Studien an Patientenpopulationen wird die Gesamtzeit für die Teilnehmer am Scanner eine Stunde oder weniger betragen.

   5.5 Diffusion Tensor Imaging (DTI)

   Die Ermittler werden auch DTI-Daten entlang 32 Richtungen erfassen, was Integritätsanalysen sowie Faserverfolgung ermöglicht.

   5.6 Funktionelle MRT

   Die funktionelle MRT wird verwendet, um die funktionelle Konnektivität im Ruhezustand sowie die Gehirnaktivität während der kognitiven und emotionalen Funktion vor der Behandlung sowie 12 und 24 Monate nach der Behandlung zu untersuchen.

   5.7 Positronen-Emissions-Tomographie

   Die Glukoseverwertung im Ruhezustand im Gehirn wird mittels Fludeoxyglukose-Positronen-Emissions-Tomographie (FDG-PET) vor der Behandlung und 12 Monate nach der Behandlung (nur bei Patienten aus Göteborg) untersucht. Kontrollen werden nur zu Studienbeginn mit FDG-PET untersucht.

   5.8 Neurodegenerative und entzündliche Biomarker in Liquor und Blut

   Neurodegenerative und neuroinflammatorische CSF-Marker sowie Peptide und Hormone, die für den GC-Stoffwechsel wichtig sind, werden vor der Behandlung und 12 Monate nach der Behandlung (nur in Göteborg) analysiert. Kontrollen werden nur zu Studienbeginn untersucht.

   5.9 Genetik

   Der Polymorphismus im GC-Rezeptorgen und anderen Genen, die am Metabolismus und Transport von GCs beteiligt sind, werden bei allen Probanden bei Aufnahme in die Studie analysiert. Alle genetischen Analysen werden am Sahlgrenska University Hospital, Göteborg, Schweden, in einem einzigen Durchlauf am Ende der Studie durchgeführt.

   Blutproben für DNA und RNA werden zu Studienbeginn und 24 Monate nach der Behandlung zur Analyse der Methylierung und mRNA-Expression entnommen.

6. Ethische Überlegungen

   Die Studie wird gemäß der Deklaration von Helsinki durchgeführt. Der Antrag auf ethische Genehmigung wird von den lokalen Ethikkommissionen in Barcelona, ​​Göteborg und Leiden gestellt. Von allen Patienten und Kontrollpersonen wird eine schriftliche Zustimmung nach Aufklärung eingeholt. Klinisch bedeutsame Zufallsbefunde werden von den jeweiligen beteiligten Zentren weiter untersucht.

7. Statistische Methoden - Power-Berechnungen Eine Power-Analyse, die auf früheren Ergebnissen aus Studien zur kognitiven Funktion sowie fMRI-Befunden bei Patienten mit Cushing-Syndrom basiert, legt nahe, dass zwischen 14 und 28 Probanden in die Studie eingeschlossen werden müssen, um einen Unterschied zwischen Patienten mit CS in zu erkennen Remission und Kontrollen mit einem Signifikanzniveau von 5 % und einer Power von 80 %. Da mehrere Vergleiche angewendet werden, bei denen die Gehirnaktivität zwischen verschiedenen Gruppen bei drei Leistungsaufgaben sowie einer Bedingung im Ruhezustand verglichen wird, werden 36 Teilnehmer pro Gruppe eingeschlossen.
8. Finanzielle Offenlegung

Ein unbeschränkter Zuschuss wurde von HRA Pharma bereitgestellt.