クッシング症候群患者における生活の質、疲労および認知機能障害、感情障害および情緒障害

1. バックグラウンド

   内因性クッシング症候群 (CS) は、慢性グルココルチコイド (GC) 過剰のいくつかのまれな疾患の総称です。 最も一般的な原因は、ACTH 産生下垂体腺腫 [クッシング病 (CD)]、コルチゾール産生副腎腺腫 (CPAA)、異所性 ACTH 産生腫瘍です。

   認知機能障害、精神障害、疲労、生活の質 (QoL) の低下は、アクティブな CS 患者で頻繁に観察されます。 中枢神経系の形態学的変化もCS患者で報告されており、健康な被験者と比較して全脳容積と海馬形成容積が減少しています。

   CSの治療が成功した後、いくつかの研究によると認知機能が改善しますが、他の研究では治療前のレベルからの変化は見られません. 脳容積の増加も治療後に報告されていますが、正常な対照群のレベルまでではありません.

   コルチゾール亢進症の神経認知への影響のさまざまな側面が、近年研究されています。 ただし、ほとんどの以前の研究の主な制限は、サンプル サイズが小さいことです。 縦断的な研究データはまばらです。 さらなる制限は、CSがいくつかの病因、発症時のさまざまな臨床所見、および治療後のさまざまな結果を伴う不均一な疾患であることです。 その結果、CS はまれな症候群であるため、研究する必要がある患者の数は、単一のセンターには多すぎます。 したがって、多施設共同の取り組みは望ましいアプローチです。

2. 標的

   このプロジェクトの全体的な目的は、1) CS、特に健康障害、疲労、認知のスペクトルと時間経過に関する理解を深めること、2) 明らかに長期的に中枢神経系に及ぼす悪影響の背後にあるメカニズムを研究することです。生化学的寛解が達成された後、これらのドメインで。 この目的のために、調査員は次のツールを使用します。

   • 構造MRI。 脳の総容積と、海馬や前頭皮質などの認知機能にとって重要な構造の容積を評価します。
   • 拡散テンソル イメージング (DTI)。 白質の構造的接続性と完全性を評価する
   • 安静状態とタスク関連の機能的 MRI (fMRI)。 安静時および認知機能と感情機能のテスト中に脳の機能的結合を評価する。 主な関心領域は、海馬、前頭皮質、および大脳辺縁系回路のその他の重要な領域です。
   • フルデオキシグルコース陽電子放射断層撮影法 (FDG-PET)。 上記の脳領域におけるグルコース利用を研究する。
   • CSF分析。 CS患者のCSFおよび血液中の炎症および神経変性バイオマーカーの重要性を理解すること。
   • 遺伝的およびエピジェネティックな分析。 GC 受容体遺伝子、および GC の代謝と輸送に関与する遺伝子の多型が、CS 患者の認知および情緒機能に及ぼす影響を評価すること。

3. デザイン

   これは、3 つのセンターで実施された前向きの症例対照研究です。

   • 内分泌科、サルグレンスカ大学病院、ヨーテボリ、スウェーデン。
   • 内分泌科/内科、病院サンパウ、バルセロナ、スペイン。
   • 医学部、内分泌科、ライデン脳認知研究所/精神科、ライデン大学医療センター、ライデン、オランダ。

   患者と対応するコントロールは、各センターで募集されます。

   患者は、医学的および外科的治療の前（ベースライン訪問0）および外科的治療の3、6、9、12、18、および24か月後に研究されます。 コントロールは、ベースライン時と 12 か月後の 2 回にわたって調査されます。

4. 被験者 新たに内因性CSと診断された36人の患者と36人のマッチした対照が研究に参加する。

   CS はまれな疾患であるため、研究者は 36 人の患者を対象にするのに 3 年かかると見積もっています。

5. メソッド

   5.1 包含

   各センターの治験責任医師は、新たに診断されたCSの患者を特定します。 包含は、コルチゾール亢進症の治療を含む介入の前に行われます。

   5.2 アンケート

   アンケートは、治療前の午前 9 時から 12 時、および治療後 6、12、24 か月の午前 9 時から 12 時の間に個々のセンターで患者によって記入されます。 コントロールは、ベースライン時および 12 か月後にアンケートに回答します。

   1. 疲労の評価には、疲労影響尺度 (FIS) が使用されます。
   2. EuroQol と CushingQoL は、生活の質を評価するために使用されます。
   3. Beck Depression Inventory と Beck Anxiety Inventory を使用して、うつ病と不安神経症を評価します。
   4. 無関心を評価するために、無関心スケールが使用されます。

   5.3 認知機能

   Rey Complex Figure は、メモリのテストに使用されます。 WAIS-IV NI からの数字記号コーディングは、情報処理速度を評価するために使用されます。 聴覚的注意力と作業記憶は、桁スパン テストによって測定されます。 言語流暢性テスト (FAS) は、特定の文字で始まる単語を 1 分以内にできるだけ多く生成する能力を測定するために使用されます。

   5.4 構造 MRI (Magnetic Resonance Imaging)

   患者は治療前に頭蓋磁気共鳴画像検査を受け、手術後 12 か月と 24 か月になります。 対照被験者は、約 12 か月の間隔で 2 回スキャンされます。 患者集団における以前の MRI 研究に沿って、スキャナーの参加者の合計時間は 1 時間以下になります。

   5.5 拡散テンソル画像 (DTI)

   研究者はまた、32方向に沿ってDTIデータを取得し、完全性の分析と繊維追跡を可能にします。

   5.6 機能的 MRI

   機能的 MRI を使用して、治療前、治療後 12 か月および 24 か月の認知機能および感情機能における脳活動と同様に、安静状態の機能的結合性を研究します。

   5.7 陽電子放出断層撮影

   脳内の安静時のグルコース利用は、フルデオキシグルコース陽電子放出断層撮影法（FDG-PET）を使用して、治療前および治療後12か月で研究されます（ヨーテボリの患者のみ）。 コントロールは、ベースラインでのみFDG-PETで研究されます。

   5.8 CSFおよび血液中の神経変性および炎症バイオマーカー

   神経変性および神経炎症性 CSF マーカー、ならびに GC 代謝に重要なペプチドおよびホルモンは、治療前および治療後 12 か月で分析されます (ヨーテボリのみ)。 コントロールはベースラインでのみ調査されます。

   5.9 遺伝学

   GC受容体遺伝子の多型、およびGCの代謝と輸送に関与する他の遺伝子は、研究に含めるすべての被験者で分析されます。 すべての遺伝子解析は、スウェーデンのヨーテボリにあるサールグレンスカ大学病院で、研究の最後に 1 回の実行で行われます。

   DNAおよびRNAの血液サンプルは、メチル化およびmRNA発現の分析のために、ベースラインおよび治療の24か月後に収集されます。

6. 倫理的配慮

   この研究は、ヘルシンキ宣言に従って実施されます。 倫理的承認の申請は、バルセロナ、ヨーテボリ、ライデンの地元の倫理委員会から申請されます。 インフォームド 書面による同意は、すべての患者とコントロールから取得されます。 臨床的に重要な偶発的な所見は、それぞれの参加センターによってさらに調査されます。

7. 統計的手法 - 検出力の計算 クッシング症候群患者の認知機能に関する研究の以前の結果と fMRI 所見に基づく検出力分析は、CS 患者の違いを検出するために、14 人から 28 人の被験者を研究に含める必要があることを示唆しています。有意水準 5%、検出力 80% の寛解とコントロール。 多重比較が適用されるため、3 つのパフォーマンス タスクと安静状態の条件で異なるグループ間の脳活動を比較するため、1 グループあたり 36 人の参加者が含まれます。
8. 財務情報開示

HRA Pharma から無制限の助成金が提供されています。