Qualità della vita, affaticamento e disfunzione cognitiva, affettiva ed emotiva nei pazienti con sindrome di Cushing

1. Sfondo

   La sindrome di Cushing endogeno (CS) è il nome collettivo di diversi disturbi rari di eccesso cronico di glucocorticoidi (GC). Le cause più comuni sono l'adenoma ipofisario che produce ACTH [malattia di Cushing (CD)], l'adenoma surrenalico che produce cortisolo (CPAA) ei tumori ectopici che producono ACTH.

   Disfunzione cognitiva, disturbi psichiatrici, affaticamento e compromissione della qualità della vita (QoL) sono frequentemente osservati nei pazienti con CS attivo. Sono stati segnalati anche cambiamenti morfologici nel sistema nervoso centrale in pazienti con CS, tra cui una diminuzione del volume totale del cervello e del volume di formazione dell'ippocampo rispetto ai soggetti sani.

   Dopo il successo del trattamento della CS, la funzione cognitiva migliora secondo alcuni studi, mentre altri non hanno riscontrato alcun cambiamento rispetto ai livelli pre-trattamento. È stato riportato anche un aumento del volume cerebrale dopo il trattamento, sebbene non ai livelli di un normale gruppo di controllo.

   Vari aspetti delle conseguenze neurocognitive dell'ipercortisolismo sono stati studiati negli ultimi anni. Tuttavia, una delle principali limitazioni della maggior parte degli studi precedenti è la piccola dimensione del campione. I dati della ricerca longitudinale sono scarsi. Un'ulteriore limitazione è che la CS è una malattia eterogenea con diverse eziologie, vari risultati clinici alla presentazione e risultati variabili dopo il trattamento. Di conseguenza, e poiché la CS è una sindrome rara, il numero di pazienti da studiare è troppo grande per un singolo centro. Uno sforzo collaborativo multicentrico è quindi un approccio auspicabile.

2. Scopo

   Gli obiettivi generali di questo progetto sono 1) migliorare la nostra comprensione della CS, in particolare gli spettri e il decorso temporale del benessere, dell'affaticamento e della cognizione compromessi, 2) studiare i meccanismi alla base delle conseguenze negative apparentemente a lungo termine sul sistema nervoso centrale in questi domini dopo che è stata raggiunta la remissione biochimica. A tal fine, gli investigatori utilizzeranno i seguenti strumenti:

   • RM strutturale. Per valutare il volume totale del cervello e il volume delle strutture importanti per la funzione cognitiva come l'ippocampo e la corteccia frontale.
   • Imaging del tensore di diffusione (DTI). Per valutare la connettività strutturale e l'integrità della sostanza bianca
   • MRI funzionale correlata allo stato di riposo e all'attività (fMRI). Valutare la connettività funzionale del cervello durante il riposo e durante i test del funzionamento cognitivo ed emotivo. Le principali regioni di interesse sono l'ippocampo, la corteccia frontale e altre regioni chiave dei circuiti limbici.
   • Tomografia ad emissione di positroni al fluorodesossiglucosio (FDG-PET). Studiare l'utilizzazione del glucosio nelle suddette regioni cerebrali.
   • Analisi del liquor. Comprendere il significato dei biomarcatori infiammatori e neurodegenerativi nel liquido cerebrospinale e nel sangue nei pazienti con CS.
   • Analisi genetica ed epigenetica. Valutare l'influenza dei polimorfismi nel gene del recettore dei GC e dei geni coinvolti nel metabolismo e nel trasporto dei GC, sul funzionamento cognitivo ed emotivo nei pazienti con CS.

3. Progetto

   Si tratta di uno studio prospettico caso-controllo, condotto presso tre centri:

   • Dipartimento di Endocrinologia, Sahlgrenska University Hospital, Göteborg, Svezia.
   • Dipartimento di Endocrinologia/Medicina, Ospedale Sant Pau, Barcellona, ​​Spagna.
   • Dipartimento di Medicina, Divisione di Endocrinologia e Leiden Institute for Brain and Cognition/Dipartimento di Psichiatria, Leiden University Medical Center, Leiden, Paesi Bassi.

   Pazienti e controlli abbinati saranno reclutati in ogni centro.

   I pazienti saranno studiati prima del trattamento medico e chirurgico (visita basale 0) e 3, 6, 9, 12, 18 e 24 mesi dopo il trattamento chirurgico. I controlli saranno studiati in due occasioni, vale a dire al basale e dopo 12 mesi.

4. Soggetti Parteciperanno allo studio trentasei pazienti con CS endogeno di nuova diagnosi e 36 controlli appaiati.

   Poiché la CS è una malattia rara, i ricercatori stimano che ci vorranno 3 anni per includere 36 pazienti.

5. Metodi

   5.1 Inclusione

   Gli investigatori dello studio in ogni singolo centro identificheranno i pazienti con CS di nuova diagnosi. L'inclusione avverrà prima di qualsiasi intervento, compreso il trattamento medico per l'ipercortisolismo.

   5.2 Questionari

   I questionari saranno compilati dai pazienti presso i singoli centri la mattina dalle 9 alle 12, prima del trattamento e 6, 12 e 24 mesi dopo il trattamento. I controlli completeranno i questionari al basale e dopo 12 mesi.

   1. La scala dell'impatto della fatica (FIS) verrà utilizzata per valutare la fatica.
   2. L'EuroQol e il CushingQoL saranno utilizzati per valutare la qualità della vita.
   3. Il Beck Depression Inventory e il Beck Anxiety Inventory saranno utilizzati per valutare la depressione e l'ansia
   4. La scala dell'apatia verrà utilizzata per valutare l'apatia.

   5.3 Funzione cognitiva

   La figura complessa di Rey verrà utilizzata per testare la memoria. La codifica dei simboli delle cifre del WAIS-IV NI verrà utilizzata per valutare la velocità di elaborazione delle informazioni. L'attenzione uditiva e la memoria di lavoro saranno misurate con il digit span test. Il test di fluidità verbale (FAS) verrà utilizzato per misurare la capacità di generare quante più parole possibili che iniziano con una lettera specifica entro 1 minuto.

   5.4 MRI strutturale (risonanza magnetica)

   I pazienti saranno sottoposti a risonanza magnetica cranica prima del trattamento e 12 e 24 mesi dopo l'intervento chirurgico. I soggetti di controllo verranno scansionati due volte con un intervallo di circa 12 mesi. In linea con i precedenti studi di risonanza magnetica nelle popolazioni di pazienti, il tempo totale per i partecipanti allo scanner sarà di un'ora o meno.

   5.5 Imaging del tensore di diffusione (DTI)

   Gli investigatori acquisiranno anche dati DTI lungo 32 direzioni, consentendo analisi di integrità e tracciamento delle fibre.

   5.6 RM funzionale

   La risonanza magnetica funzionale verrà utilizzata per studiare la connettività funzionale dello stato di riposo e l'attività cerebrale durante la funzione cognitiva ed emotiva prima del trattamento e 12 e 24 mesi dopo il trattamento.

   5.7 Tomografia ad emissione di positroni

   L'utilizzo del glucosio allo stato di riposo nel cervello sarà studiato utilizzando la tomografia ad emissione di positroni con fluodeossiglucosio (FDG-PET) prima del trattamento e 12 mesi dopo il trattamento (solo nei pazienti di Göteborg). I controlli saranno studiati con FDG-PET solo al basale.

   5.8 Biomarcatori neurodegenerativi e infiammatori nel liquido cerebrospinale e nel sangue

   I marcatori neurodegenerativi e neuroinfiammatori del CSF, così come i peptidi e gli ormoni importanti per il metabolismo dei GC, saranno analizzati prima del trattamento e 12 mesi dopo il trattamento (solo a Göteborg). I controlli saranno studiati solo al basale.

   5.9 Genetica

   Il polimorfismo nel gene del recettore dei GC e altri geni coinvolti nel metabolismo e nel trasporto dei GC saranno analizzati in tutti i soggetti al momento dell'inclusione nello studio. Tutte le analisi genetiche verranno eseguite presso l'ospedale universitario Sahlgrenska, Göteborg, Svezia, in un'unica corsa alla fine dello studio.

   I campioni di sangue per DNA e RNA saranno raccolti al basale e 24 mesi dopo il trattamento per l'analisi della metilazione e dell'espressione dell'mRNA.

6. Considerazioni etiche

   Lo studio sarà condotto secondo la Dichiarazione di Helsinki. La richiesta di approvazione etica verrà applicata dai comitati etici locali di Barcellona, ​​Göteborg e Leida. Il consenso informato scritto sarà ottenuto da tutti i pazienti e controlli. I risultati incidentali di significato clinico saranno ulteriormente studiati dai rispettivi centri partecipanti.

7. Metodi statistici - Calcolo della potenza Un'analisi della potenza basata su precedenti risultati di studi sulla funzione cognitiva e risultati fMRI in pazienti con sindrome di Cushing suggerisce che tra 14 e 28 soggetti devono essere inclusi nello studio per rilevare una differenza tra pazienti con CS in remissione e controlli con livello di significatività del 5% e potenza dell'80%. Poiché verranno applicati confronti multipli, confrontando l'attività cerebrale tra diversi gruppi su tre compiti di prestazione e una condizione di stato di riposo, saranno inclusi 36 partecipanti per gruppo.
8. Informativa finanziaria

Una sovvenzione illimitata è stata fornita da HRA Pharma.