Qualité de vie, fatigue et dysfonctionnement cognitif, affectif et émotionnel chez les patients atteints du syndrome de Cushing

1. Arrière-plan

   Le syndrome de Cushing endogène (SC) est le nom collectif de plusieurs troubles rares d'excès chronique de glucocorticoïdes (GC). Les causes les plus fréquentes sont l'adénome hypophysaire producteur d'ACTH [maladie de Cushing (MC)], l'adénome surrénalien producteur de cortisol (CPAA) et les tumeurs ectopiques productrices d'ACTH.

   Des dysfonctionnements cognitifs, des troubles psychiatriques, de la fatigue et une altération de la qualité de vie (QdV) sont fréquemment observés chez les patients atteints de CS actif. Des modifications morphologiques du système nerveux central ont également été signalées chez des patients atteints de CS, notamment une diminution du volume total du cerveau et du volume de formation de l'hippocampe par rapport aux sujets sains.

   Après un traitement réussi du CS, la fonction cognitive s'améliore selon certaines études tandis que d'autres n'ont trouvé aucun changement par rapport aux niveaux de pré-traitement. Une augmentation du volume cérébral a également été signalée après le traitement, mais pas aux niveaux d'un groupe témoin normal.

   Divers aspects des conséquences neurocognitives de l'hypercortisolisme ont été étudiés ces dernières années. Cependant, une limite majeure de la plupart des études précédentes est la petite taille de l'échantillon. Les données de recherche longitudinale sont rares. Une autre limitation est que le CS est une maladie hétérogène avec plusieurs étiologies, des signes cliniques variés lors de la présentation et des résultats variables après le traitement. Par conséquent, et le CS étant un syndrome rare, le nombre de patients à étudier est trop important pour un seul centre. Un effort de collaboration multicentrique est donc une approche souhaitable.

2. But

   Les objectifs généraux de ce projet sont 1) d'améliorer notre compréhension du SC, en particulier les spectres et l'évolution temporelle de l'altération du bien-être, de la fatigue et de la cognition, 2) d'étudier les mécanismes à l'origine des conséquences négatives apparemment à long terme sur le SNC dans ces domaines après l'obtention d'une rémission biochimique. À cette fin, les enquêteurs utiliseront les outils suivants :

   • IRM structurelle. Évaluer le volume total du cerveau et le volume des structures importantes pour la fonction cognitive telles que l'hippocampe et le cortex frontal.
   • Imagerie du tenseur de diffusion (DTI). Évaluer la connectivité structurelle et l'intégrité de la substance blanche
   • IRM fonctionnelle liée à l'état de repos et à la tâche (IRMf). Évaluer la connectivité fonctionnelle du cerveau pendant le repos et pendant les tests de fonctionnement cognitif et émotionnel. Les principales régions d'intérêt sont l'hippocampe, le cortex frontal et d'autres régions clés du circuit limbique.
   • Tomographie par émission de positrons au fludésoxyglucose (FDG-PET). Étudier l'utilisation du glucose dans les régions cérébrales mentionnées ci-dessus.
   • Analyse du LCR. Comprendre l'importance des biomarqueurs inflammatoires et neurodégénératifs dans le LCR et le sang chez les patients atteints de SC.
   • Analyse génétique et épigénétique. Évaluer l'influence des polymorphismes du gène du récepteur des GC et des gènes impliqués dans le métabolisme et le transport des GC sur le fonctionnement cognitif et émotionnel des patients atteints de SC.

3. Conception

   Il s'agit d'une étude prospective, cas-témoin, menée dans trois centres :

   • Le Département d'endocrinologie, Hôpital universitaire Sahlgrenska, Göteborg, Suède.
   • Département d'endocrinologie/médecine, Hôpital Sant Pau, Barcelone, Espagne.
   • Le Département de médecine, Division d'endocrinologie et Institut de Leiden pour le cerveau et la cognition/Département de psychiatrie, Centre médical universitaire de Leiden, Leiden, Pays-Bas.

   Des patients et des témoins appariés seront recrutés dans chaque centre.

   Les patients seront étudiés avant le traitement médical et chirurgical (visite initiale 0) et 3, 6, 9, 12, 18 et 24 mois après le traitement chirurgical. Les contrôles seront étudiés à deux reprises, à savoir au départ et après 12 mois.

4. Sujets Trente-six patients atteints de CS endogène nouvellement diagnostiqué et 36 témoins appariés participeront à l'étude.

   Le CS étant une maladie rare, les enquêteurs estiment qu'il faudra 3 ans pour inclure 36 patients.

5. Méthodes

   5.1 Inclusion

   Les enquêteurs de l'étude de chaque centre identifieront les patients atteints de CS nouvellement diagnostiqué. L'inclusion aura lieu avant toute intervention, y compris le traitement médical de l'hypercortisolisme.

   5.2 Questionnaire

   Les questionnaires seront remplis par les patients dans les centres individuels le matin de 9h à 12h, avant le traitement et 6, 12 et 24 mois après le traitement. Les témoins rempliront les questionnaires au départ et après 12 mois.

   1. L'échelle d'impact de la fatigue (FIS) sera utilisée pour évaluer la fatigue.
   2. L'EuroQol et le CushingQoL seront utilisés pour évaluer la qualité de vie.
   3. L'inventaire de dépression de Beck et l'inventaire d'anxiété de Beck seront utilisés pour évaluer la dépression et l'anxiété
   4. L'échelle d'apathie sera utilisée pour évaluer l'apathie.

   5.3 Fonction cognitive

   La figure complexe de Rey sera utilisée pour tester la mémoire. Le codage des symboles numériques du WAIS-IV NI sera utilisé pour évaluer la vitesse de traitement de l'information. L'attention auditive et la mémoire de travail seront mesurées par le test d'étendue des chiffres. Le test de fluidité verbale (FAS) sera utilisé pour mesurer la capacité à générer autant de mots que possible en commençant par une lettre spécifique en 1 minute.

   5.4 IRM structurelle (imagerie par résonance magnétique)

   Les patients subiront une imagerie par résonance magnétique crânienne avant le traitement ainsi que 12 et 24 mois après la chirurgie. Les sujets témoins seront scannés deux fois avec un intervalle d'environ 12 mois. Conformément aux études IRM précédentes sur des populations de patients, le temps total des participants dans le scanner sera d'une heure ou moins.

   5.5 Imagerie du tenseur de diffusion (DTI)

   Les enquêteurs acquerront également des données DTI dans 32 directions, permettant des analyses d'intégrité ainsi que le suivi des fibres.

   5.6 IRM fonctionnelle

   L'IRM fonctionnelle sera utilisée pour étudier la connectivité fonctionnelle à l'état de repos ainsi que l'activité cérébrale pendant la fonction cognitive et émotionnelle avant le traitement, et 12 et 24 mois après le traitement.

   5.7 Tomographie par émission de positons

   L'utilisation du glucose à l'état de repos dans le cerveau sera étudiée en utilisant la tomographie par émission de positrons au fludésoxyglucose (FDG-PET) avant le traitement et 12 mois après le traitement (uniquement chez les patients de Göteborg). Les contrôles seront étudiés avec FDG-PET uniquement au départ.

   5.8 Biomarqueurs neurodégénératifs et inflammatoires dans le LCR et le sang

   Les marqueurs neurodégénératifs et neuroinflammatoires du LCR, ainsi que les peptides et les hormones importants pour le métabolisme des GC, seront analysés avant le traitement et 12 mois après le traitement (uniquement à Göteborg). Les contrôles seront étudiés uniquement au départ.

   5.9 Génétique

   Le polymorphisme du gène du récepteur GC et d'autres gènes impliqués dans le métabolisme et le transport des GC seront analysés chez tous les sujets lors de leur inclusion dans l'étude. Toutes les analyses génétiques seront effectuées à l'hôpital universitaire Sahlgrenska, à Göteborg, en Suède, en une seule passe à la fin de l'étude.

   Des échantillons de sang pour l'ADN et l'ARN seront prélevés au départ et 24 mois après le traitement pour l'analyse de la méthylation et de l'expression de l'ARNm.

6. Considérations éthiques

   L'étude sera menée conformément à la Déclaration d'Helsinki. La demande d'approbation éthique sera appliquée par les comités d'éthique locaux de Barcelone, Göteborg et Leiden. Un consentement écrit éclairé sera obtenu de tous les patients et témoins. Les découvertes fortuites d'importance clinique feront l'objet d'une enquête plus approfondie par les centres participants respectifs.

7. Méthodes statistiques - Calculs de puissance Une analyse de puissance basée sur les résultats antérieurs d'études sur la fonction cognitive ainsi que sur les résultats de l'IRMf chez les patients atteints du syndrome de Cushing suggère qu'entre 14 et 28 sujets doivent être inclus dans l'étude pour détecter une différence entre les patients atteints de CS dans rémission et contrôles avec un seuil de signification de 5 % et une puissance de 80 %. Étant donné que de multiples comparaisons seront appliquées, comparant l'activité cérébrale entre différents groupes sur trois tâches de performance ainsi qu'un état de repos, 36 participants par groupe seront inclus.
8. Divulgation financière

Une subvention sans restriction a été fournie par HRA Pharma.