Kwaliteit van leven, vermoeidheid en cognitieve, affectieve en emotionele disfunctie bij patiënten met het syndroom van Cushing

1. Achtergrond

   Het endogene syndroom van Cushing (CS) is de verzamelnaam voor een aantal zeldzame aandoeningen van chronische glucocorticoïde (GC) overmaat. De meest voorkomende oorzaken zijn ACTH-producerende hypofyse-adenoom [ziekte van Cushing (CD)], cortisol-producerende bijnieradenoom (CPAA) en ectopische ACTH-producerende tumoren.

   Cognitieve disfunctie, psychiatrische stoornissen, vermoeidheid en verminderde kwaliteit van leven (QoL) worden vaak waargenomen bij patiënten met actieve CS. Morfologische veranderingen in het centrale zenuwstelsel zijn ook gemeld bij patiënten met CS, waaronder een verminderd totaal hersenvolume en hippocampusvormingsvolume in vergelijking met gezonde proefpersonen.

   Na succesvolle behandeling van CS verbetert volgens sommige studies de cognitieve functie, terwijl andere geen verandering hebben gevonden ten opzichte van de niveaus van voor de behandeling. Een groter hersenvolume is ook gemeld na behandeling, hoewel niet op het niveau van een normale controlegroep.

   De afgelopen jaren zijn verschillende aspecten van de neurocognitieve gevolgen van hypercortisolisme bestudeerd. Een belangrijke beperking van de meeste eerdere onderzoeken is echter de kleine steekproefomvang. Longitudinale onderzoeksgegevens zijn schaars. Een verdere beperking is dat CS een heterogene ziekte is met verschillende etiologieën, gevarieerde klinische bevindingen bij presentatie en wisselende uitkomst na behandeling. Bijgevolg, en aangezien CS een zeldzaam syndroom is, is het aantal te onderzoeken patiënten te groot voor één enkel centrum. Een gezamenlijke inspanning van meerdere centra is daarom een ​​wenselijke aanpak.

2. Doel

   De algemene doelstellingen van dit project zijn 1) het verbeteren van ons begrip van CS, in het bijzonder de spectra en het tijdsverloop van verminderd welzijn, vermoeidheid en cognitie, 2) het bestuderen van de mechanismen achter de ogenschijnlijk negatieve gevolgen op de lange termijn op het CZS in deze domeinen nadat biochemische remissie is bereikt. Hiervoor gebruiken de onderzoekers de volgende instrumenten:

   • Structurele MRI. Om het totale hersenvolume en het volume van structuren die belangrijk zijn voor de cognitieve functie, zoals de hippocampus en de frontale cortex, te evalueren.
   • Diffusie Tensor Imaging (DTI). Om structurele connectiviteit en integriteit van witte stof te evalueren
   • Rusttoestand en taakgerelateerde functionele MRI (fMRI). Functionele hersenconnectiviteit evalueren tijdens rust en tijdens het testen van cognitief en emotioneel functioneren. Primaire interessegebieden zijn de hippocampus, de frontale cortex en andere belangrijke regio's van de limbische circuits.
   • Fludeoxyglucose Positronemissietomografie (FDG-PET). Om glucosegebruik in de bovengenoemde hersengebieden te bestuderen.
   • CSF-analyse. Het belang begrijpen van inflammatoire en neurodegeneratieve biomarkers in CSF en bloed bij patiënten met CS.
   • Genetische en epigenetische analyse. Evalueren van de invloed van polymorfismen in het GC-receptorgen, en genen die betrokken zijn bij het metabolisme en transport van GC's, op cognitief en emotioneel functioneren bij patiënten met CS.

3. Ontwerp

   Dit is een prospectieve, case-gecontroleerde studie, uitgevoerd in drie centra:

   • De afdeling Endocrinologie, Sahlgrenska Universitair Ziekenhuis, Göteborg, Zweden.
   • De afdeling Endocrinologie/Geneeskunde, Hospital Sant Pau, Barcelona, ​​Spanje.
   • Afdeling Geneeskunde, Afdeling Endocrinologie, en Leids Instituut voor Hersenen en Cognitie/Afdeling Psychiatrie, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, Nederland.

   In elk centrum worden patiënten en gematchte controles geworven.

   De patiënten zullen worden bestudeerd voorafgaand aan de medische en chirurgische behandeling (basisbezoek 0) en 3, 6, 9, 12, 18 en 24 maanden na de chirurgische behandeling. De controles zullen bij twee gelegenheden worden bestudeerd, namelijk bij aanvang en na 12 maanden.

4. Onderwerpen Zesendertig patiënten met nieuw gediagnosticeerde endogene CS en 36 gematchte controles zullen deelnemen aan het onderzoek.

   Aangezien CS een zeldzame aandoening is, schatten de onderzoekers dat het 3 jaar zal duren om 36 patiënten te includeren.

5. methoden

   5.1 Inclusie

   De onderzoeksonderzoekers in elk individueel centrum zullen patiënten met nieuw gediagnosticeerde CS identificeren. Inclusie vindt plaats vóór elke interventie, inclusief medische behandeling voor hypercortisolisme.

   5.2 Vragenlijsten

   Vragenlijsten zullen door de patiënten in de individuele centra worden ingevuld in de ochtend van 9-12 uur, voorafgaand aan de behandeling en 6, 12 en 24 maanden na de behandeling. Controles vullen de vragenlijsten in bij baseline en na 12 maanden.

   1. De vermoeidheidsimpactschaal (FIS) zal worden gebruikt om vermoeidheid te evalueren.
   2. De EuroQol en CushingQoL zullen worden gebruikt om de kwaliteit van leven te evalueren.
   3. De Beck Depression Inventory en Beck Anxiety Inventory zullen worden gebruikt om depressie en angst te evalueren
   4. De apathieschaal zal worden gebruikt om apathie te evalueren.

   5.3 Cognitieve functie

   De Rey Complex Figure zal worden gebruikt om het geheugen te testen. Cijfersymboolcodering van de WAIS-IV NI zal worden gebruikt om de informatieverwerkingssnelheid te beoordelen. Auditieve aandacht en werkgeheugen worden gemeten door middel van de digit span test. De verbale vloeiendheidstest (FAS) wordt gebruikt om het vermogen te meten om binnen 1 minuut zoveel mogelijk woorden te genereren die beginnen met een specifieke letter.

   5.4 Structurele MRI (Magnetic Resonance Imaging)

   Patiënten zullen vóór de behandeling en 12 en 24 maanden na de operatie craniale magnetische resonantiebeeldvorming ondergaan. Controlepersonen worden tweemaal gescand met een interval van ongeveer 12 maanden. In overeenstemming met eerdere MRI-onderzoeken bij patiëntenpopulaties, zal de totale tijd voor deelnemers in de scanner een uur of minder zijn.

   5.5 Diffusie Tensor Imaging (DTI)

   De onderzoekers zullen ook DTI-gegevens verzamelen in 32 richtingen, waardoor zowel integriteitsanalyses als het volgen van vezels mogelijk worden.

   5.6 Functionele MRI

   Functionele MRI zal worden gebruikt om functionele connectiviteit in rusttoestand te bestuderen, evenals hersenactiviteit tijdens cognitieve en emotionele functie voorafgaand aan de behandeling en 12 en 24 maanden na de behandeling.

   5.7 Positronemissietomografie

   Het glucoseverbruik in rusttoestand in de hersenen zal worden bestudeerd met behulp van fludeoxyglucose positronemissietomografie (FDG-PET) voorafgaand aan de behandeling en 12 maanden na de behandeling (alleen bij patiënten uit Göteborg). Controles zullen alleen bij aanvang worden bestudeerd met FDG-PET.

   5.8 Neurodegeneratieve en inflammatoire biomarkers in CSF en bloed

   Neurodegeneratieve en neuro-inflammatoire CSF-markers, evenals peptiden en hormonen die belangrijk zijn voor het GC-metabolisme, zullen voorafgaand aan de behandeling en 12 maanden na de behandeling worden geanalyseerd (alleen in Göteborg). Controles zullen alleen bij aanvang worden bestudeerd.

   5.9 Genetica

   Polymorfisme in het GC-receptorgen en andere genen die betrokken zijn bij het metabolisme en transport van GC's zullen worden geanalyseerd bij alle proefpersonen bij opname in de studie. Alle genetische analyses zullen worden uitgevoerd in het Sahlgrenska Universitair Ziekenhuis, Göteborg, Zweden, in een enkele run aan het einde van de studie.

   Bloedmonsters voor DNA en RNA zullen bij baseline en 24 maanden na de behandeling worden verzameld voor analyse van methylering en mRNA-expressie.

6. Ethische overwegingen

   De studie zal worden uitgevoerd volgens de Verklaring van Helsinki. Aanvraag voor ethische goedkeuring zal worden aangevraagd bij de lokale ethische commissies in Barcelona, ​​Göteborg en Leiden. Geïnformeerde schriftelijke toestemming zal worden verkregen van alle patiënten en controles. Nevenbevindingen van klinisch belang zullen verder worden onderzocht door de respectievelijke deelnemende centra.

7. Statistische methoden - Power-berekeningen Een power-analyse op basis van eerdere resultaten van onderzoeken naar de cognitieve functie en fMRI-bevindingen bij patiënten met het syndroom van Cushing suggereert dat tussen de 14 en 28 proefpersonen in het onderzoek moeten worden opgenomen om een ​​verschil tussen patiënten met CS in remissie en controles met een significantieniveau van 5% en power van 80%. Omdat meerdere vergelijkingen worden toegepast, waarbij hersenactiviteit tussen verschillende groepen op drie uitvoeringstaken en een rusttoestand wordt vergeleken, worden 36 deelnemers per groep opgenomen.
8. Financiële openbaarmaking

Er is een onbeperkte subsidie ​​verstrekt door HRA Pharma.